代冠榮，夏瑞祥，劉沁華

原發(fā)性胃腸道非霍奇金淋巴瘤(primary gastrointestinal non-Hodgkin lymphoma,PGIL-NHL)是結(jié)外淋巴瘤中最常見的類型之一，占結(jié)外淋巴瘤的30%～40%；據(jù)報(bào)道，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是最常見的組織學(xué)亞型，同時(shí)是一種異質(zhì)性高、侵襲性強(qiáng)的疾病，嚴(yán)重威脅患者健康及生命安全。鑒于胃腸道淋巴瘤與幽門螺桿菌感染、炎癥性腸病和自身免疫性疾病等相關(guān)，原發(fā)胃腸道彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(primary gastrointestinal diffuse large B cell lymphoma，PGI-DLBCL)被認(rèn)為是一種獨(dú)特的疾病，它們的診斷、評(píng)估、管理和預(yù)后不同于淋巴結(jié)來(lái)源的DLBCL。本研究回顧性分析收集的126例PGI-DLBCL患者臨床資料，隨訪患者治療后生存狀況，探討影響PGI-DLBCL患者預(yù)后的相關(guān)因素。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年7月—2019年8月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及安徽省立醫(yī)院收治的126例初診PGI-DLBCL患者的臨床資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(性別、年齡)；臨床指標(biāo)(發(fā)病部位、病理亞型、B組癥狀、Ann Arbor 分期、NCCN-IPI評(píng)分、中期療效評(píng)估、治療方式)；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[(血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)、淋巴細(xì)胞百分比(lymphocyte percentage，LYN%)、白蛋白(albumin，ALB)、前白蛋白、乳酸氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β微球蛋白、糞便隱血試驗(yàn)、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2 (B-cell lymphoma/leukaemia 2，BCL-2)蛋白、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病6 (B-cell lymphoma/leukaemia 6，BCL-6)蛋白)]及死亡原因等情況。入選的126例患者采用4種治療方式：① 免疫化療(聯(lián)合利妥昔單抗)；② 單純化療；③ 手術(shù)+免疫化療；④ 手術(shù)+單純化療。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 根據(jù)WHO 的DLBCL診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理明確診斷DLBCL；②影像學(xué)或手術(shù)明確原發(fā)灶為胃腸道；③ 治療方式為化療±手術(shù)(化療4次及以上)。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重心、肝、腎、肺疾??；② 病例資料不完整；③ 其他部位DLBCL累及胃腸道。

1.3 療效評(píng)價(jià)方式

療效評(píng)價(jià)分為總生存期(overall survival，OS)及中期療效評(píng)價(jià)。OS為患者第1次入院病理確診時(shí)間至末次隨訪結(jié)束或死亡的時(shí)間間隔。以病理確診之日開始計(jì)算生存期，對(duì)所有患者以電話 、門診 、住院等方式隨訪至2020年8月。中期療效評(píng)價(jià)不佳定義為化療2～4周期后影像學(xué)評(píng)估為穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progression disease，PD)，主要根據(jù)PET-CT和CT掃描結(jié)果判定。療效評(píng)價(jià)根據(jù)WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、SD和PD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，將可能影響預(yù)后的單因素采用 Kaplan-Meier法分析，組間比較用 Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，

P

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

126例患者均經(jīng)手術(shù)或內(nèi)鏡活檢明確病理性質(zhì)，均行骨髓穿刺檢查；男性65例，女性61例；年齡15～82歲，中位發(fā)病年齡56歲；胃來(lái)源患者臨床表現(xiàn)主要為上腹部疼痛、飽脹不適、反胃燒心、納差、黑便；腸來(lái)源患者主要表現(xiàn)為下腹脹痛、腹部包塊、不完全性腸梗阻、血便。根據(jù)Ann Arbor分期Ⅰ、Ⅱ期70 例，Ⅲ、Ⅳ期56 例；NCCN-IPI評(píng)分<4分 87例，≥4分 39例；B組癥狀59例；39例患者LDH升高；64例患者β微球蛋白升高；67例患者ALB降低；35例患者糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性；74例患者合并貧血；14例患者伴有乙肝表面抗原陽(yáng)性，均行抗病毒治療；36例患者行EB病毒(EB virus，EBV)檢測(cè)，其中EBV-DNA陽(yáng)性12例。

2.2 病理特點(diǎn)

所有患者CD20均為陽(yáng)性表達(dá)；根據(jù)Hans分型，126例PGI-DLBCL患者中，生發(fā)中心來(lái)源59例，非生發(fā)中心來(lái)源58例，另有9例患者因缺乏完整免疫組化結(jié)果暫不能分型；免疫組化結(jié)果顯示：93例患者中BCL-2陽(yáng)性表達(dá)有66例，占71.0%；108例患者中BCL-6陽(yáng)性表達(dá)88例，占81.5%；51例患者中MYC陽(yáng)性44例，占86.3%；其中MYC≥40%患者14例，占27.5%；71例患者中CD5陽(yáng)性3例，占4.2%(經(jīng)病理復(fù)核后)；118例患者中Ki-67高表達(dá)(>50%)112例，94.9%。

2.3 生存情況

截至2020年8月20日，126例PGI-DLBCL患者，隨訪時(shí)間3～108個(gè)月，中位隨訪時(shí)間28.5個(gè)月；126例患者中，1、3、5累積生存率分別為90.5%、87.0%、82.6%；死亡22例，占17.5%，20例死亡原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展或復(fù)發(fā)，2例死亡因治療過程中嚴(yán)重肺部感染導(dǎo)致呼吸衰竭死亡，均無(wú)其他臟器基礎(chǔ)疾病影響(死亡原因經(jīng)過電話隨訪或既往病歷回顧)。

2.4 影響PGI-DLBCL預(yù)后的單因素分析

將126例PGI-DLBCL患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)納入單因素分析，以患者死亡為終點(diǎn)事件，評(píng)價(jià)各指標(biāo)對(duì)PGI-DLBCL患者預(yù)后價(jià)值。結(jié)果顯示年齡、Ann Arbor分期、NCCN IPI評(píng)分、中期療效評(píng)價(jià)、中度貧血、LDH、ALB、前白蛋白、糞便隱血試驗(yàn)、β微球蛋白及LYN%均為影響PGI-DLBCL預(yù)后不良的單因素。見表1、2，圖1。

表1 126例PGI-DLBCL患者臨床資料的生存分析

圖1 126例PGI-DLBCL患者預(yù)后單因素生存分析圖A：中期療效評(píng)估；B、C：Hb水平；D：Ann Arbor分期；E：血清LDH水平；F：前白蛋白水平

2.5 影響PGI-DLBCL預(yù)后的多因素分析

將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)價(jià)值的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：貧血、前白蛋白降低、中期療效不佳為影響PGI-DLBCL預(yù)后不良的獨(dú)立因素。見表3。

表3 127例PGI-DLBCL患者生存情況Cox多因素回歸分析

3 討論

PGI-DLBCL是一種高度惡性的胃腸道腫瘤，高發(fā)人群為中老年人，本研究中納入的126例患者，發(fā)病中位年齡56歲。本研究結(jié)果示患者年齡、Ann Arbor分期、NCCN IPI評(píng)分、LDH、ALB、糞便隱血試驗(yàn)、β微球蛋白等均與患者預(yù)后相關(guān)，與毛蕾 等研究一致。貧血、前白蛋白降低、中期療效評(píng)估不佳為PGI-DLBCL的獨(dú)立預(yù)后影響因素。有研究報(bào)道貧血是淋巴瘤預(yù)后不良的重要因素，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，包括自身免疫性溶血、骨髓累及和炎癥因子的作用等。本研究中，貧血是PGI-DLBCL患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。同時(shí)從表2中發(fā)現(xiàn)貧血程度與預(yù)后相關(guān)性具有差異，此與臨床觀察具有一致性。有研究表明DLBCL患者貧血發(fā)生率為39.0%，本研究中PGI-DLBCL患者貧血發(fā)生率為58.7%，較既往研究中DLBCL貧血發(fā)生率稍高。PGI-DLBCL患者貧血發(fā)生率升高原因可能為腫瘤首發(fā)侵襲胃腸道黏膜引起消化道出血及影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收。貧血影響身體機(jī)能及生活質(zhì)量，降低患者治療耐受性，可能是其影響預(yù)后的重要原因。

表2 126例PGI-DLBCL患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的生存分析

ALB是最常用的營(yíng)養(yǎng)測(cè)量指標(biāo)，生物半衰期長(zhǎng)達(dá)20 d，其臨床應(yīng)用受限于它不能識(shí)別營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的短期改變。血清前白蛋白是一種由肝臟合成同源四聚體蛋白，半衰期2 d，被認(rèn)為反映了全身氮代謝狀態(tài)和快速轉(zhuǎn)換蛋白的代謝氮庫(kù)，是蛋白水平變化的早期指標(biāo)，能夠早期發(fā)現(xiàn)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況變化以及對(duì)疾病治療后反應(yīng)，與羅靜 等研究一致表明前白蛋白在早期預(yù)后評(píng)估中敏感性及指向意義較ALB有明顯優(yōu)勢(shì)。中期療效評(píng)估主要基于影像學(xué)方法的進(jìn)步，尤其是PET-CT檢查不僅使DLBCL的檢查和分期得到了改善，而且可以早期高效評(píng)估腫瘤對(duì)于治療反應(yīng)的敏感性。本組數(shù)據(jù)中，中期療效評(píng)價(jià)不佳患者預(yù)后相對(duì)較差，這與云莎 等研究一致，期待通過中期評(píng)估及時(shí)更換或強(qiáng)化治療方案延長(zhǎng)患者的OS。

PGI-DLBCL臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，多為腹痛、腹部不適等常見的胃腸道癥狀，極易與其他胃腸道腫瘤混淆。內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展使得胃腸道腫瘤確診不再單純依靠手術(shù)，內(nèi)鏡獲取病理相對(duì)無(wú)創(chuàng)高效。針對(duì)于PGI-DLBCL患者，內(nèi)鏡診斷減少手術(shù)發(fā)生率，避免器官切除后遠(yuǎn)期并發(fā)癥及對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。近年來(lái)超聲內(nèi)鏡的優(yōu)勢(shì)凸顯，診斷準(zhǔn)確性及敏感性得到提高，尤其對(duì)于早期局限病灶；在判斷病灶浸潤(rùn)深度及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，可以達(dá)到手術(shù)分期的效果；有研究表明精準(zhǔn)的臨床分期有利于醫(yī)生選擇有針對(duì)性的治療方案。本組數(shù)據(jù)中僅7例患者通過超聲內(nèi)鏡明確病情，普及率低。目前PGI-DLBCL患者首選治療方式為免疫化療，部分患者可長(zhǎng)期生存；臨床分型高危或復(fù)發(fā)難治患者預(yù)后相對(duì)較差。Song et al研究表明，程序性死亡受體配體1(programmed death receptor ligand 1，PD-L1)在PGI-DLBCL中有不同表達(dá)，針對(duì)PD-L1表達(dá)的免疫治療的發(fā)展有望提供更好的臨床結(jié)果；同時(shí)也有研究表明，干細(xì)胞移植能夠改善此類患者預(yù)后，此方案目前尚無(wú)針對(duì)原發(fā)胃腸道等空腔臟器的大量臨床研究，具體療效還有待研究。

綜上所述，貧血、低前白蛋白、中期療效評(píng)估不佳的是PGI-DLBCL預(yù)后不良的獨(dú)立因素。與已建立的風(fēng)險(xiǎn)分層工具結(jié)合使用，以期在評(píng)估PGI-DLBCL患者預(yù)后上具有指向意義，今后需要大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)驗(yàn)證。