賀勇毅，王 鍛，張雪竹，白旭光

陜西省第四人民醫(yī)院藥學(xué)部，陜西西安 710043

高血壓屬于慢性心血管疾病，以機(jī)體體循環(huán)動(dòng)脈壓增加為特征。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)已有上億人群患有該病，屬于終身性疾病，治愈難度較大[1]。正常機(jī)體內(nèi)血壓的變化具有規(guī)律性，且呈夜晚降低、白天升高的現(xiàn)象，這種現(xiàn)象對(duì)于維持機(jī)體血管功能和重要器官正常運(yùn)轉(zhuǎn)具有重要作用。研究表示，隨著高血壓病程的發(fā)展，會(huì)增加心臟、心血管代謝負(fù)荷，誘發(fā)腦出血、腎臟損傷等疾病[2]。目前。高血壓治療以藥物治療為主，如血管緊張素Ⅱ受體能夠抑制血管阻力，降低血容量，改善血壓。

β受體阻滯劑主要分為3種類型，β1、β2和β3。β1主要存在于心臟，具有增加心肌收縮的作用；β2主要存在于肺部，能夠促進(jìn)氣管平滑肌松弛；β3主要存在于脂肪組織，能夠加快脂肪分解[3]。β1受體阻滯劑主要作用機(jī)制是抑制交感神經(jīng)活性，降低心肌耗氧量，提高β1受體在心肌組織中的表達(dá)，具有改善心肌重塑及緩解心臟疾病的作用。文獻(xiàn)證實(shí)β1受體阻滯劑能夠通過(guò)抑制兒茶酚胺收縮血管作用，減少心臟興奮，改善心率過(guò)快而產(chǎn)生的缺氧、缺血狀態(tài)[4]。鈣通道阻滯劑(CCB)與開(kāi)放鈣通道結(jié)合后，能夠促使通道向失活狀態(tài)轉(zhuǎn)化，具有抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，抑制心肌收縮，減慢心率，擴(kuò)張周圍血管，降低血壓，減輕心臟負(fù)荷的作用[5]。高血壓患者血清炎癥指標(biāo)升高，氧化應(yīng)激損傷，需要采用藥物干預(yù)，但關(guān)于美托洛爾聯(lián)合CCB對(duì)高血壓患者血清中炎癥、應(yīng)激等研究文獻(xiàn)較少，本文觀察上述2種藥物聯(lián)合使用對(duì)高血壓患者的療效，并對(duì)血清檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2019年1月在本院治療的82例高血壓患者為研究對(duì)象，男57例，女25例；中位年齡62歲。82例患者采用數(shù)字隨機(jī)法分為基礎(chǔ)組和聯(lián)合組，每組41例?；A(chǔ)組采用CCB類藥物氨氯地平治療，聯(lián)合組在基礎(chǔ)組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合給予美托洛爾治療。2組患者性別、年齡、病程、臨床癥狀、高血壓分級(jí)、舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《中國(guó)高血壓防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)高血壓分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；(3)2組患者均出現(xiàn)一定程度的頭暈等癥狀；(4)干預(yù)前停止使用其他抗壓藥物；(5)患者及家屬了解本次研究?jī)?nèi)容并同意，不違反倫理規(guī)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腎臟、心臟疾??；(2)合并感染性疾病；(3)語(yǔ)言能力喪失且合并精神疾病；(4)對(duì)本次所用藥物存在過(guò)敏反應(yīng)；(5)因主、客觀原因退出研究。

1.3治療方法 2組患者治療前均停止使用其他抗壓藥物，檢測(cè)心率、腎功能，維持電解質(zhì)平衡，基礎(chǔ)組患者給予CCB類藥物氨氯地平(輝瑞制藥，H10950224，5 mg×7 s)治療,每日5 mg。聯(lián)合組在基礎(chǔ)組治療基礎(chǔ)上給予美托洛爾(瑞典阿斯利康，C14202011191，25 mg×20 s)，每次12.5 mg，每日3次。共治療14周。

1.4觀察指標(biāo) (1)降壓療效觀察。治療14周后，基礎(chǔ)組和聯(lián)合組治療標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6]。顯效：臨床癥狀消失，DBP降低≥20 mm Hg或已經(jīng)達(dá)到正常水平，且3個(gè)月內(nèi)無(wú)反彈。有效：DBP降低<10 mm Hg，并已經(jīng)恢復(fù)正常，或DBP降低10～<20 mm Hg，且3個(gè)月內(nèi)無(wú)反彈。無(wú)效：DBP降低<10 mm Hg?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)不同時(shí)間血壓水平。觀察2組患者用藥前、用藥2周、用藥4周、用藥6周及用藥14周的DBP、SBP水平變化。(3)血清炎癥因子。用藥前后，采集患者肘部靜脈血，放入EP試管中，低溫保存。采用離心機(jī)4 000 r/min離心15 min后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)白細(xì)胞介素(IL)-1β、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。(4)血清氧化應(yīng)激指標(biāo)。用藥前后，采集患者肘部靜脈血，放入EP試管中，低溫保存。采用離心機(jī)4 000 r/min離心15 min后，采用化學(xué)擴(kuò)增法檢測(cè)總抗氧化(TAS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及還原性谷胱甘肽(GSH)水平。(5)記錄不良反應(yīng)。對(duì)用藥期間患者低血壓、水腫及低鉀情況進(jìn)行記錄并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.12組降壓療效比較 藥物治療14周后，2組患者血壓水平均改善，聯(lián)合組總有效人數(shù)為38例(92.68%)，基礎(chǔ)組為33例(80.49%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組降壓療效比較[n(%)]

2.22組患者不同時(shí)間點(diǎn)SBP、DBP水平 0時(shí)是治療前，各組血壓水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，2組患者血壓均下降，聯(lián)合組用藥4周、用藥6周及用藥14周時(shí)SBP、DBP均降低，與基礎(chǔ)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

注:A表示SBP,B表示DBP。

2.32組患者血清炎癥因子水平比較 干預(yù)前，IL-1β、Hs-CRP及TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；藥物治療14周后，上述炎癥因子水平均下降(P<0.05)，且聯(lián)合組效果更佳(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者血清炎癥因子水平比較

2.42組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前，2組患者TAS、MDA、SOD、GSH水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；藥物治療14周后，MDA均降低，剩余指標(biāo)均升高(P<0.05)，且聯(lián)合組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)改善優(yōu)于基礎(chǔ)組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

組別nSOD(kU/L)治療前治療14周后tPGSH(μg/L)治療前治療14周后tP基礎(chǔ)組4122.14±2.6035.05±4.0817.09<0.0010.15±0.040.25±0.068.88<0.001聯(lián)合組4121.48±2.8741.22±4.5723.42<0.0010.16±0.050.34±0.0319.77<0.001t1.0916.4491.0008.591P0.278<0.0010.320<0.001

2.52組不良反應(yīng)比較 基礎(chǔ)組及聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

研究表明，高血壓會(huì)導(dǎo)致血管動(dòng)脈硬化，影像學(xué)臨床早期可檢測(cè)出反光增強(qiáng)，隨病情增加出現(xiàn)滲透出血，加快動(dòng)脈纖維化，器官供血不足，導(dǎo)致腦梗死[7]。高血壓的發(fā)生、發(fā)展是多因素共同導(dǎo)致的，其中血清應(yīng)激及細(xì)胞因子能夠促進(jìn)高血壓疾病發(fā)展[8]。近些年，單一藥物治療高血壓存在效果不理想及單一性問(wèn)題，聯(lián)合藥物成為治療高血壓疾病的趨勢(shì)。

β受體阻滯劑是新一代高選擇性并溶解于脂肪因子的藥物類型。常見(jiàn)的β受體阻滯劑為比索洛爾和美托洛爾，具有影響機(jī)體糖脂代謝的作用，有利于血管內(nèi)皮擴(kuò)張，對(duì)于減少心力衰竭具有重要作用[9]。美托洛爾常用于治療心力衰竭，小劑量的美托洛爾能夠有效控制患者高血壓，機(jī)制為小劑量的美托洛爾逆轉(zhuǎn)心肌收縮，減少心率，改善血壓[10]。CCB主要通過(guò)改善心肌容量負(fù)荷，降低血壓。高血壓患者聯(lián)合用藥是治療趨勢(shì)，采用CCB聯(lián)合小劑量的β受體阻滯劑治療高血壓疾病具有互補(bǔ)作用，CCB對(duì)患者神經(jīng)中樞有興奮作用，而小劑量的β受體阻滯劑能夠抑制該類現(xiàn)象產(chǎn)生，降壓效果更佳[11]。研究表明，小劑量美托洛爾能夠有效降低高血壓患者血壓，降壓效果持續(xù)性較好[12-13]。郭妍等[14]研究表明，美托洛爾能夠通過(guò)提高高血壓患者運(yùn)動(dòng)耐受及射血分?jǐn)?shù)而降壓。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者SBP及DBP水平均降低，說(shuō)明小劑量β受體阻滯劑聯(lián)合CCB降壓效果更佳，這與LU等[15]研究結(jié)果相似。

炎癥因子與高血壓的發(fā)展存在相關(guān)性，并在高血壓的不同階段差異表達(dá)，在高血壓疾病中TNF-α及IL-1β是促炎癥因子，能夠加快血管內(nèi)皮功能障礙，加快趨化指標(biāo)分泌，加快單核細(xì)胞等的損傷，參與心力衰竭及血管重建等事件[16]。CRP在高血壓患者中水平顯著高于血壓正常人群，CRP能夠通過(guò)增加血管阻力、損傷血管導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，具有激活血壓作用。IL-1β、hs-CRP及TNF-α能夠增加高血壓患者血管內(nèi)壁損傷，加快血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌克隆，增加血管厚度，加快動(dòng)脈硬化[17]。氧化應(yīng)激是導(dǎo)致高血壓形成的公認(rèn)的研究機(jī)制之一，其中TAS、MDA、SOD及GSH是氧化應(yīng)激檢測(cè)指標(biāo)，MDA是自由基產(chǎn)物，MDA水平與機(jī)體應(yīng)激程度存在一致性，TAS、SOD及GSH代表集體抵抗應(yīng)激的能力，在高血壓患者機(jī)體水平普遍較低。臨床研究表明，β受體阻滯劑具有較高的抗應(yīng)激及炎癥作用[18]。美托洛爾能夠減少血管毒素，降低炎癥及應(yīng)激損傷。CCB降低高血壓患者細(xì)胞因子及應(yīng)激程度主要是通過(guò)改善免疫功能而實(shí)現(xiàn)的。研究表明，小劑量β受體阻滯劑聯(lián)合CCB能夠有效抑制炎癥，減少鈣離子釋放，清除應(yīng)激損傷，進(jìn)一步改善血壓，調(diào)節(jié)病情。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)改善效果優(yōu)于基礎(chǔ)組，說(shuō)明聯(lián)合使用效果更佳[19-20]。本研究結(jié)果顯示，2組患者用藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)均較少，提示小劑量β受體阻滯劑聯(lián)合CCB能夠有效減少水腫及低鉀出現(xiàn)，小劑量藥物治療的同時(shí)不良反應(yīng)較少。

綜上所述，CCB類藥物治療高血壓聯(lián)合美托洛爾降壓效果更佳，能夠有效改善血清應(yīng)激及炎癥，緩解病情。