劉麗英，董雪松

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科,沈陽(yáng) 110001)

鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCBs)又稱鈣拮抗劑，是一類能選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)，從而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制Ca2+所調(diào)節(jié)的細(xì)胞功能的藥物。目前CCBs在臨床上的大量應(yīng)用導(dǎo)致相應(yīng)的中毒事件頻發(fā)。2016年美國(guó)中毒控制中心毒物檢測(cè)系統(tǒng)報(bào)道了9 650例CCBs應(yīng)用過量事件，其中50%的患者在醫(yī)院接受了治療[1]。我國(guó)成人高血壓患病率為27.9%，患者人數(shù)達(dá)3.8億[2]，其中使用CCBs藥物治療的患者約為1.5億，推測(cè)CCBs中毒患者并不少見。大多數(shù)CCBs中毒患者臨床癥狀輕微，但嚴(yán)重中毒患者死亡率較高。2019年美國(guó)中毒控制中心報(bào)道危及生命的藥物中毒事件中CCBs占4.62%[3]。然而，我國(guó)有關(guān)CCBs中毒救治方案的文獻(xiàn)報(bào)道較少[4-5]。其中，既往治療方案中推薦的方法為胰高血糖素，其為非常用藥物，臨床上較難實(shí)施。近年來，CCBs中毒救治方法研究取得了較大進(jìn)展，對(duì)個(gè)別藥物(如胰高血糖素)的療效也重新進(jìn)行了評(píng)價(jià)[5-6]?，F(xiàn)就CCBs中毒治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CCBs藥理毒理作用

CCBs從藥理學(xué)上主要分為三類：二氫吡啶類(包括硝苯地平、氨氯地平)、苯烷胺類(如維拉帕米)、苯噻氮類(如地爾硫)[7]。二氫砒啶類CCBs主要作用于血管平滑肌細(xì)胞，對(duì)心肌細(xì)胞作用較弱，因此適用于高血壓的治療。非二氫砒啶類CCBs對(duì)心肌細(xì)胞有較強(qiáng)的親和力，臨床上主要用于心絞痛和心律失常的治療。CCBs阻斷血管細(xì)胞Ca2+通道后可使血管平滑肌舒張，收縮壓降低和冠狀動(dòng)脈血流增加；通過阻斷心肌細(xì)胞膜上的L型電壓依賴性Ca2+通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而減弱心肌收縮力、降低心率、竇房結(jié)自律性和傳導(dǎo)性。

口服CCBs可從胃腸道快速吸收，1～2 h達(dá)到血藥峰濃度。但有些CCBs(如氨氯地平)和緩釋劑型藥物吸收較緩慢，6～12 h才能達(dá)到血藥峰濃度。CCBs過量時(shí)其緩釋劑型的達(dá)峰濃度可能達(dá)到24 h[8]。由于肝臟的首過效應(yīng)，大部分CCBs的生物利用率較低。CCBs在體內(nèi)具有蛋白結(jié)合率高和表觀分布容積大的特點(diǎn)。另外，CCBs過量時(shí)體內(nèi)代謝的半衰期也明顯增加[8]。

CCBs過量所致的心血管毒性在很大程度上是藥理作用的延伸。一般情況下，非二氫吡啶類CCBs(如地爾硫和維拉帕米)過量使用可引起嚴(yán)重的低血壓和心動(dòng)過緩，并導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙而加重[9-10]。而二氫吡啶類CCBs過量服用后易產(chǎn)生明顯的低血壓并伴反射性心動(dòng)過速[11]。然而，在嚴(yán)重中毒病例中，CCBs對(duì)心臟和周圍血管效應(yīng)的選擇性降低，心血管效應(yīng)難以預(yù)測(cè)，患者可能在早期無癥狀，但隨后可迅速惡化為嚴(yán)重和難治性休克[12]。

CCBs過量所致的其他毒性包括意識(shí)受損和癲癇發(fā)作，可能繼發(fā)于中樞神經(jīng)灌注不足[13]。此外，CCBs還可能抑制心血管系統(tǒng)之外的Ca2+通道。阻滯胰島β細(xì)胞Ca2+通道可減少胰島素釋放，最終導(dǎo)致高血糖[14]。線粒體Ca2+內(nèi)流被阻斷導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶活性下降，乳酸酸中毒程度加重[15]。心源性肺水腫可能由于心功能抑制后肺血管擴(kuò)張導(dǎo)致肺毛細(xì)血管靜水壓力增加，非心源性肺水腫可能由于容量復(fù)蘇時(shí)液體使用過多所致[16-17]。難治性休克和心搏驟?？赡茏罱K導(dǎo)致患者死亡。其他罕見的毒性包括腸梗死和腸梗阻[18-19]。

2 治療措施及進(jìn)展

2.1一般處理 患者來診后的病史問詢應(yīng)包括CCBs的成分、劑型、劑量、攝入時(shí)間以及是否同時(shí)攝入其他藥物(如β受體阻滯劑)以及患者的基礎(chǔ)疾病。其中，β受體阻滯劑與CCBs的藥理作用相似，可顯著增強(qiáng)CCBs的毒理效應(yīng)。老年和有心臟基礎(chǔ)疾病者對(duì)CCBs的毒性更敏感。輔助檢查應(yīng)包括血?dú)夥治觥⒀x子、血糖和腎功能。普通生化實(shí)驗(yàn)室不能完成血液中CCBs藥物濃度檢測(cè)，而且其藥物濃度的高低通常與臨床表現(xiàn)并不一致，因此臨床治療中并不要求必須檢測(cè)CCBs藥物濃度[11]。

對(duì)攝入潛在中毒劑量的普通劑型CCBs的無癥狀患者，應(yīng)在醫(yī)院觀察12 h；如果攝入緩釋或控釋劑型，則應(yīng)在醫(yī)院觀察24 h[11]。中度或重度中毒患者有時(shí)病情會(huì)迅速惡化，需要密切監(jiān)測(cè)包括心電圖監(jiān)測(cè)在內(nèi)的生命體征[6]。

2.2毒物的清除 清除毒物和防止毒物的進(jìn)一步吸收是中毒治療的基本原則。對(duì)于CCBs中毒患者可采用以下措施清除胃腸道內(nèi)的毒物：①攝入毒物未超過1 h，可以考慮洗胃及使用活性炭?；钚蕴客扑]使用劑量為 1 g/kg。由于CCBs可導(dǎo)致胃蠕動(dòng)緩慢，胃排空速度減慢，超過1 h使用活性炭也可能受益。因患者的病情可能快速惡化，增加誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦催吐。②使用聚乙二醇電解質(zhì)混合劑進(jìn)行腸道清潔[20]。但有專家認(rèn)為洗胃在急性口服藥物中毒中的價(jià)值有限，不推薦使用[21]。在意識(shí)受損的患者中，洗胃、給予活性炭和瀉藥等措施應(yīng)在進(jìn)行氣道保護(hù)的前提下進(jìn)行。CCBs具有蛋白結(jié)合率高和表觀分布容積大的特點(diǎn)，血液透析和血液灌流無效[7,20]。體外白蛋白透析結(jié)合分子吸收能有效地去除循環(huán)中的蛋白結(jié)合毒素，可以考慮作為傳統(tǒng)對(duì)癥治療失敗的補(bǔ)救措施[22]。然而，這種搶救方法并不適合在基層醫(yī)院使用，且缺乏大量應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，其療效仍存在爭(zhēng)議。

2.3鈣鹽 靜脈注射大劑量鈣劑可以增大細(xì)胞內(nèi)外Ca2+濃度差，部分抵消CCBs的鈣通道阻滯效應(yīng)，增加Ca2+內(nèi)流，進(jìn)而改善血管收縮性和高血壓。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用鈣劑可改善中毒癥狀，降低死亡率[23-24]。目前推薦鈣鹽作為CCBs中毒的一線治療藥物。成年人常采用10%氯化鈣給藥方案：每10～20分鐘10～20 mL(1～2 g)或0.2～0.4 mL/(kg·h)靜脈注射；當(dāng)給予10%葡糖酸鈣時(shí)，常用的劑量方案為每10～20分鐘30～60 mL(3～6 g)或0.6～1.2 mL/(kg·h)靜脈注射[6]。使用鈣劑治療時(shí)需要監(jiān)測(cè)血清游離鈣水平，治療期間血鈣濃度最高可達(dá)參考范圍上限的2倍。其他注意事項(xiàng)還包括禁止鈣劑與碳酸氫鈉聯(lián)合輸注，因?yàn)閮烧呋旌蠒?huì)形成沉淀；常規(guī)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)，以監(jiān)測(cè)鈣劑誘發(fā)危及生命的室性心律失常和傳導(dǎo)異常；當(dāng)懷疑CCBs與地高辛合用時(shí)，不能應(yīng)用鈣劑，因?yàn)榭赡芗又氐馗咝恋亩拘訹11]；對(duì)重度CCB中毒患者單一鈣劑不能持續(xù)改善血流動(dòng)力學(xué)，必須與其他藥物聯(lián)用。

2.4大劑量胰島素 目前大劑量胰島素是治療CCBs中毒的一線用藥，推薦盡早使用。胰島素的治療效果在給藥15～60 min后出現(xiàn)，對(duì)懷疑攝入大量CCBs的患者即使未表現(xiàn)出血壓下降，也應(yīng)及時(shí)給予胰島素治療。病例研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，大劑量胰島素可改善CCBs中毒時(shí)的心肌收縮力和血管收縮性，提高血壓和生存率[25-28]。大劑量胰島素治療作用的機(jī)制包括：①大劑量胰島素可直接增強(qiáng)心肌收縮作用[27-28]。②健康的心肌利用非酯化脂肪酸作為主要能量源，但在休克狀態(tài)下，葡萄糖是心肌能量底物的首選。大劑量胰島素可增強(qiáng)休克狀態(tài)下心臟的新陳代謝，通過促進(jìn)心肌葡萄糖攝取，增加心肌代謝和心肌收縮力[29]。③補(bǔ)充胰島素以克服CCBs中毒導(dǎo)致的低胰島素血癥。推薦給藥方法：常規(guī)胰島素1 U/kg靜脈推注，持續(xù)以0.5～1 U/(kg·h)靜脈輸注，根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。對(duì)于已經(jīng)使用大劑量血管活性藥物維持循環(huán)的頑固性休克患者，胰島素可增加至10 U/(kg·h)[6]。使用大劑量胰島素可能導(dǎo)致低血糖，使用時(shí)前4 h應(yīng)每30分鐘檢測(cè)1次血糖，以后每小時(shí)檢測(cè)1次，同時(shí)靜脈輸注葡萄糖維持血糖。該療法的其他治療不良反應(yīng)包括低血鉀和容量負(fù)荷過重，需要密切監(jiān)測(cè)并做出相應(yīng)處理。

2.5靜脈注射脂肪乳劑 脂肪乳劑不僅可作為營(yíng)養(yǎng)藥物，還可用于脂溶性藥物中毒的輔助治療。脂肪乳劑已被推薦作為一種親脂性局部麻醉劑、藥物和化學(xué)制劑中毒的搶救治療藥物。盡管不是所有的CCBs中毒均能從脂肪乳劑治療中受益，但嚴(yán)重中毒患者顯示有確切的治療效果。2016年成人CCBs中毒國(guó)際專家共識(shí)推薦在一線治療措施反應(yīng)不佳、頑固性休克及心搏驟停的患者中使用[6]。其治療機(jī)制包括：①“脂肪沉淀”，脂質(zhì)將親脂性藥物包裹使其沉淀在血管內(nèi)間隙，減少血液中的藥物濃度，導(dǎo)致體內(nèi)藥物重新分布，使藥物從靶組織中分離重新進(jìn)入血液，減少親脂性藥物與受體的作用[30]；②“直接作用”，脂肪乳劑直接作用于心肌，提供代謝能量以改善心功能。脂肪乳劑還能通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度發(fā)揮正性肌力作用[31]。脂肪乳劑在臨床上常作為營(yíng)養(yǎng)支持藥物應(yīng)用。脂肪乳劑安全性好，罕見不良反應(yīng)包括脂肪栓塞、感染和急性呼吸窘迫綜合征等。推薦使用劑量：20%脂質(zhì)乳劑1.5 mL/kg快速靜脈注射，可重復(fù)1次，以達(dá)到臨床癥狀穩(wěn)定，然后0.25 mL/(kg·min)靜脈輸注，持續(xù)30～60 min。美國(guó)食品藥品管理局規(guī)定了20%脂質(zhì)乳劑每24小時(shí)最高給藥劑量為12.5 mL/kg[32]。

2.6血管收縮藥 CCBs中毒導(dǎo)致的低血壓和休克是患者死亡的主要原因。液體復(fù)蘇是治療低血壓和休克的一線措施?；颊呤紫容斪?0～20 mL/kg晶體液10～15 min，如果存在治療反應(yīng)則持續(xù)進(jìn)行[6]。兒茶酚胺類藥物可提高患者心率和血壓，增加全身血管阻力，糾正CCBs中毒導(dǎo)致的低血壓。嚴(yán)重CCBs中毒導(dǎo)致的休克往往需要同時(shí)大劑量使用多種血管收縮藥物。出現(xiàn)分布性休克時(shí)應(yīng)優(yōu)先使用去甲腎上腺素，其機(jī)制為通過增強(qiáng)α1受體激動(dòng)作用增加外周血管阻力，同時(shí)通過β1受體的作用增強(qiáng)心肌收縮，提高心率。腎上腺素直接興奮腎上腺素能α和β受體，也可以作為抗休克藥物[12]。研究表明，CCBs中毒患者對(duì)多巴胺升壓作用的個(gè)體反應(yīng)差異較大，因此不推薦應(yīng)用[33-35]；在CCBs中毒動(dòng)物模型中，單獨(dú)使用血管升壓素抗休克可降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的存活率，臨床實(shí)踐中單獨(dú)使用血管升壓素也未能證實(shí)其抗休克的有效性[36-37]，因此不推薦單獨(dú)使用。兒茶酚胺類藥物異丙腎上腺素和多巴酚丁胺雖然能激動(dòng)心臟的β1腎上腺素能受體，加強(qiáng)心肌收縮力并增加心率，但可能同時(shí)激動(dòng)血管平滑肌β2腎上腺素能受體，使外周血管阻力降低從而加重低血壓，在CCBs中毒出現(xiàn)低血壓和休克時(shí)應(yīng)慎用[11]。

2.7阿托品和心臟起搏治療 CCBs中毒所致的心動(dòng)過緩和傳導(dǎo)阻滯可以使用阿托品治療。阿托品為阻斷M膽堿受體的抗膽堿藥，能解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制，增加心率。阿托品除可以改善臨床癥狀外，還具有成本低廉、臨床容易實(shí)施等優(yōu)點(diǎn)。其缺點(diǎn)是抑制胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)毒物的吸收。推薦給藥方案：阿托品0.5 mg每3～5分鐘重復(fù)給藥[6]。但存在嚴(yán)重心動(dòng)過緩或高度房室傳導(dǎo)阻滯的患者阿托品可能無明顯效果。過量使用阿托品可能導(dǎo)致阿托品中毒，因此本藥達(dá)到最大治療劑量后治療效果仍不明顯時(shí)，需要考慮使用其他方法增加心率。安置心臟起搏器可能通過增加患者的心率和心排血量改善血流動(dòng)力學(xué)。首先采取簡(jiǎn)單易行的經(jīng)皮起搏方式，如果經(jīng)皮起搏有效，則在臨床合適的時(shí)機(jī)安置經(jīng)靜脈起搏器[6]。

2.8其他治療 靜脈-動(dòng)脈體外膜氧合具有氣體交換和血流動(dòng)力學(xué)支持作用，在有條件的醫(yī)療中心可以作為CCBs中毒患者出現(xiàn)心源性休克或混合型休克的常規(guī)治療無效的補(bǔ)救方案[38]。靜脈-動(dòng)脈體外膜氧合治療的缺點(diǎn)包括存在血栓形成、出血、感染和肢體缺血壞死的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者提出應(yīng)用磷酸二酯酶抑制劑(如氨力農(nóng))、鈣增敏劑(左西孟旦)和亞甲藍(lán)等藥物治療CCBs中毒患者[39]。但上述治療方法有效性和安全性的臨床資料較少，尚需要進(jìn)一步研究完善。胰高血糖素曾被認(rèn)為是治療CCBs中毒的主要藥物，其機(jī)制為通過增加心肌細(xì)胞的cAMP產(chǎn)生發(fā)揮正性肌力和正性頻率作用[9]。但臨床報(bào)道胰高血糖素治療CCBs的中毒效果不一致，且使用初期有嘔吐等不良反應(yīng)，患者誤吸風(fēng)險(xiǎn)增加，目前不推薦使用[6]。

3 小 結(jié)

隨著對(duì)CCBs中毒的毒理認(rèn)識(shí)的不斷深入，救治方案也不斷更新。既往認(rèn)為有效的胰高血糖素治療目前已不被推薦使用。藥物治療從僅應(yīng)用鈣劑、血管收縮劑到目前補(bǔ)充了靜脈注射大劑量胰島素、脂肪乳劑等方案。加之心臟起搏器和靜脈-動(dòng)脈體外膜氧合等物理治療手段的多樣化，使CCBs中毒患者臨床療效不斷提高。磷酸二酯酶抑制劑(如氨力農(nóng))、鈣增敏劑(左西孟旦)等新藥物也被提出，但其療效尚需要進(jìn)一步研究評(píng)價(jià)。隨著研究的深入及治療方法的不斷更新，中重度CCBs中毒患者的預(yù)后將有所改善。