何斯怡 張敏 許震 陸筱靈 陳志鵬 左云

肺癌致病因素復(fù)雜,臨床實(shí)踐證實(shí)與遺傳、生活環(huán)境或飲食等因素相關(guān)。隨著現(xiàn)代人生活壓力的增大、不規(guī)律的生活作息等導(dǎo)致肺癌患病率仍處于較高水平。以目前的手術(shù)、放化療等手段,還是未能明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,臨床相關(guān)數(shù)據(jù)表示［1］,肺癌患者5 年生存率不足20%。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的深入,對(duì)惡性腫瘤有了一個(gè)新的認(rèn)識(shí),以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間為目的,提升其生活質(zhì)量,因此在治療過(guò)程中應(yīng)更加注重低毒、高效且耐受良好的治療方案。白蛋白紫杉醇是臨床干預(yù)多種癌癥的有效藥物；信迪利單抗注射液在我國(guó)于2018 年才開(kāi)始應(yīng)用于抗腫瘤免疫治療中,效果顯著。本研究對(duì)信迪利單抗聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌對(duì)其預(yù)后的影響展開(kāi)探討。具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018 年1 月～2020 年12 月本院收治的70例非小細(xì)胞肺癌患者,根據(jù)隨機(jī)信封法分為對(duì)照組與研究組,每組35例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)磁共振檢查(MR)、CT 及組織病理學(xué)檢查確診,符合《原發(fā)性肺癌診斷》腫瘤分期［2］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前完善常規(guī)的基線檢查,心電圖、血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能等檢查正常；②功能狀態(tài)Karnofsky(KPS)評(píng)分≥60 分；③預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；④均是Ⅳ期患者；⑤詳細(xì)介紹治療方案愿意接受治療并簽字的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤；②急性或慢性感染,且無(wú)法耐受化療及免疫治療者；③基因檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)等敏感基因突變的患者；④出現(xiàn)無(wú)法控制的胸腔積液/腹腔積液；⑤臨床依從性差且存在精神類(lèi)疾病者。對(duì)照組男17例,女18例；年齡35～75 歲,平均年齡(56.41±7.14)歲；病理類(lèi)型：鱗癌3例、導(dǎo)管腺癌18例、腺泡細(xì)胞瘤14例；體重41.35～61.12 kg,平均體重(58.46±11.51)kg。研究組男15例,女20例；年齡36～74 歲,平均年齡(57.12±7.05)歲；病理類(lèi)型：鱗癌2例、導(dǎo)管腺癌15例、腺泡細(xì)胞瘤18例；體重40.85～62.14 kg,平均體重(58.74±12.08)kg。兩組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組患者采取白蛋白紫杉醇化療方案,具體如下：白蛋白紫杉醇(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20183044)取175 mg/m2,于第1 天治療,靜脈輸注30 min,21 d 視為1 個(gè)療程。研究組患者采用白蛋白紫杉醇+信迪利單抗［信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016］化療,具體如下：信迪利單抗200 mg 第1 天治療,靜脈輸注30 min,白蛋白紫杉醇取175 mg/m2,于第2 天治療,靜脈輸注30 min；3 周治療1 次。兩組患者最高接受6 個(gè)周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率以及治療前后的免疫功能指標(biāo)。①療效判定標(biāo)準(zhǔn)：將實(shí)體瘤的腫瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(iRECIST)作為參考［3］：病灶消失且維持時(shí)間＞4 周為完全緩解；病灶直徑縮小＞30%且維持時(shí)間＞4 周為部分緩解；未達(dá)到部分緩解及進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)為穩(wěn)定；病灶直徑經(jīng)確認(rèn)后增加＞20%,或檢查發(fā)現(xiàn)新病灶為進(jìn)展。疾病總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+穩(wěn)定率。②免疫功能指標(biāo)：抽取患者空腹靜脈血5 ml,經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+及CD4+/CD8+,觀察細(xì)胞免疫功能變化。③不良反應(yīng)包括骨髓抑制、肝功能異常、腹瀉、蛋白尿、甲減、肺炎、輸液反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總緩解率37.14%、疾病控制率85.71%均高于對(duì)照組的11.43%、45.71%,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療6 個(gè)周期后,兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平高于治療前,CD8+水平低于治療前,且研究組患者CD4+(39.56±4.13)%、CD4+/CD8+(1.85±0.46)高于對(duì)照組的(35.68±3.79)%、(1.46±0.41),CD8+(20.58±2.46)%低于對(duì)照組的(24.16±2.41)%,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療前后的免疫功能指標(biāo)比較()

注：與同期對(duì)照組比較,aP＜0.05；與本組治療前比較,bP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組骨髓抑制、肝功能異常、腹瀉、輸液反應(yīng)、肺炎、蛋白尿發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究組甲減發(fā)生率31.43%高于對(duì)照組的2.86%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n(%)］

3 討論

隨著生物技術(shù)的進(jìn)步,治療晚期非小細(xì)胞肺癌開(kāi)始選擇分子靶向藥物展開(kāi)干預(yù),但患者仍存在預(yù)后不佳或原發(fā)耐藥的情況出現(xiàn)。在顧燕蘭等［4］研究中,觀察組臨床治療總有效率41.26%高于對(duì)照組的21.25%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),但其5 年生存率仍處于較低水平。轉(zhuǎn)變治療方案,觀察組患者采取白蛋白紫杉醇化療后,療效提升明顯,最大程度抑制腫瘤惡性進(jìn)展。

相較正常人而言,惡性腫瘤患者由于機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂而出現(xiàn)免疫功能異常,同時(shí)放、化療過(guò)程中也會(huì)引起機(jī)體免疫功能紊亂,致使免疫功能降低［5-7］。近幾年興起的免疫治療就是提高機(jī)體免疫力抗腫瘤,其中信迪利單抗是全人源化的IgG4 單克隆抗體,其具有獨(dú)特的生物學(xué)特性,與FcγR 親和力較低,不易引起補(bǔ)體和細(xì)胞活化；且其具有獨(dú)特的PD-1 結(jié)合表位,經(jīng)結(jié)合PD-1 同時(shí)阻斷PD-1 與PD-L1 和PD-L2 的結(jié)合,解除免疫抑制效應(yīng),有效激活T 細(xì)胞能力,增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫殺傷能力,形成腫瘤免疫應(yīng)答［8-10］。在0.1～10.0 mg/kg 劑量范圍內(nèi)顯著抑制腫瘤生長(zhǎng),具有劑量依賴效應(yīng)。白蛋白紫杉醇藥理研究表示［7］,白蛋白結(jié)合型紫杉醇分布到腫瘤組織的速度更快,有利于改善其免疫功能,改善其病情,提高患者生存率?，F(xiàn)有研究證實(shí)［11-14］,與順鉑、卡鉑等藥物比較,白蛋白紫杉醇的抑制腫瘤效果更佳,用藥后達(dá)血藥濃度峰值時(shí)間更早,起效速度更快。故本次研究結(jié)果表明：研究組總緩解率37.14%、疾病控制率85.71%均高于對(duì)照組的11.43%、45.71%,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

T 淋巴細(xì)胞能有效穩(wěn)定機(jī)體免疫內(nèi)環(huán)境,起到免疫調(diào)節(jié)作用。因此臨床療效研究認(rèn)為改善惡性腫瘤患者免疫功能對(duì)其預(yù)后有著十分重要的意義。CD4+作為輔助性的 T 淋巴細(xì)胞標(biāo)志,CD8+是抑制性 T 細(xì)胞的標(biāo)志。與正常人機(jī)體比較,惡性腫瘤患者T 細(xì)胞分化抗原水平如 CD4+、CD4+/CD8+值較低,可通過(guò)上述指標(biāo)評(píng)估自身免疫水平。本研究結(jié)果顯示,治療6 個(gè)周期后,研究組CD4+和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組,CD8+水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明研究組患者經(jīng)白蛋白紫杉醇+信迪利單抗治療后,患者免疫功能得以改善。

免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制目前還不十分清楚。研究認(rèn)為,免疫藥物作用于控制免疫應(yīng)答的T細(xì)胞,激活T 細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答；同時(shí)當(dāng)T 細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞作用后可能發(fā)生過(guò)度的自體免疫反應(yīng),出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)還與炎癥性因子等有關(guān)。且大多出現(xiàn)在開(kāi)始治療后的2 個(gè)月內(nèi),程度較輕、易于管理。此次研究中選取免疫常見(jiàn)不良反應(yīng),兩組骨髓抑制、肝功能異常、腹瀉、輸液反應(yīng)、肺炎、蛋白尿發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究組甲減發(fā)生率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。相關(guān)研究表明,免疫相關(guān)性甲減與免疫藥物的選擇,聯(lián)合的治療藥物具有顯著相關(guān)性。本研究使用的是免疫聯(lián)合單藥化療,對(duì)于出現(xiàn)甲減的患者如無(wú)癥狀則繼續(xù)觀察,有癥狀患者予甲狀腺素替代治療,預(yù)后良好。對(duì)于免疫性肺炎患者,本研究使用大劑量激素沖擊治療,取得良好的控制。

綜上所述,白蛋白紫杉醇+信迪利單抗治療非小細(xì)胞肺癌療效確切,不良反應(yīng)可控,是一種安全可靠的治療方法,可改善患者免疫功能,有利于提升患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。