廖雪麗， 朱燦陽(yáng)， 麥碧薇， 黃冬男

(海南省婦女兒童醫(yī)學(xué)中心， 海南 海口 570100)

(chronic urticaria，CU)是蕁麻疹的種類之一，病情遷延反復(fù)發(fā)生，病程通常達(dá)六周以上，有的甚至超過(guò)五年，其發(fā)病率為0.5%～1%，雖極少危及到患者生命安全，但對(duì)其日常生活、學(xué)習(xí)、工作、心理等極易造成極大不適感[1]。兒童慢性難治性蕁麻疹(chronic refractory urticaria，CRU)屬于難治性變態(tài)反應(yīng)性疾病，由于病因不明，且患兒肝腎功能、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等尚未發(fā)育完全，用藥需更加慎重，目前臨床上尚無(wú)具體推薦的加量劑量或特效藥[2]。左西替利嗪是西替利嗪的異構(gòu)體，是非鎮(zhèn)靜類的新型抗組胺藥，具有起效迅速、療效優(yōu)、拮抗H1受體作用較強(qiáng)等特點(diǎn)，已常用于臨床治療過(guò)敏性疾病中[3]。氯雷他定作為H1受體的阻斷劑，具有對(duì)外周H1受體更高的選擇性特點(diǎn)，具有起效快、抗組胺作用時(shí)間長(zhǎng)、止癢作用較強(qiáng)等特點(diǎn)，臨床上主要用于治療過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮膚病等。為探索最佳治療方案，本研究中將氯雷他定與左西替利嗪進(jìn)行聯(lián)合對(duì)CRU患兒進(jìn)行治療，探究其臨床療效及對(duì)血清IgE,IFN-γ水平的影響，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月至2021年1月于我院治療的兒童CRU患兒151例為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀符合CU診斷標(biāo)準(zhǔn)，即產(chǎn)生紅色斑狀腫塊，存在風(fēng)團(tuán)且有仿佛發(fā)作的癥狀，可能還伴有瘙癢癥狀，病程≥6周，頻率≥2次/周；②年齡2～12周歲；③常規(guī)抗組胺藥治療效果不佳者；④患兒家屬對(duì)研究涉及相關(guān)治療寄可能產(chǎn)生的影響清楚并同意患兒接收治療，取得了其知情同意意見(jiàn)書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患兒伴有較為嚴(yán)重的肝腎功能障礙；②伴有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、慢性感染、糖尿病受試者；③長(zhǎng)期服用類固醇藥物、非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)靜劑、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素等藥物者；④患兒合并有接觸性蕁麻疹、物理性蕁麻疹等、膽堿能性蕁麻疹等其他類型的蕁麻疹疾??；⑤對(duì)本研究使用藥物及其衍生物過(guò)敏或不耐受者。采用隨機(jī)數(shù)字表簡(jiǎn)單隨機(jī)分組法將入選患兒分為單藥組75例和聯(lián)合組76例，兩組患兒一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法： 單藥組患兒給予口服左西替利嗪口服液(北京韓美藥品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093320)治療，劑量為2.5mg(2-5歲)或5mg(6-12歲)，1次/d，連續(xù)服用6周。聯(lián)合組患兒每日晨服左西替利嗪口服液，劑量同單藥組，連續(xù)服用3周，同時(shí)每晚口服氯雷他定片(拜耳醫(yī)藥(上海)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970410)，劑量為2.5mg(體重≤30kg)或5mg(體重>30kg)，1次/d，連續(xù)服用6周。

1.3觀察指標(biāo)：①臨床療效評(píng)定[4]：結(jié)合臨床癥狀及癥狀積分減分率制定，癥狀積分減分率n=[(治療前總分-治療后總分)/治療前總分]×100%，其中治愈：臨床癥狀完全消失，且n≥90%；顯效：皮疹基本消失，瘙癢和風(fēng)團(tuán)偶有發(fā)生但已無(wú)影響，且60%≤n<90%；有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，且20%≤n<59%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯緩解甚至惡化，且n<20%。②臨床癥狀評(píng)分：蕁麻疹癥狀主要包括瘙癢、紅暈直徑、風(fēng)團(tuán)數(shù)目、風(fēng)團(tuán)水腫程度和發(fā)作持續(xù)時(shí)間共5個(gè)方面[5]，采用4級(jí)評(píng)分法，其中瘙癢分無(wú)瘙癢、輕微瘙癢(不影響生活)、中度瘙癢(可忍受)、嚴(yán)重瘙癢(不能忍受)共4個(gè)等級(jí)，分別記0分、1分、2分、3分；紅暈直徑分：無(wú)紅暈、紅暈直徑<1cm、紅暈直徑1～2.5cm、紅暈直徑>2.5cm共4個(gè)等級(jí)，分別記0分、1分、2分、3分；風(fēng)團(tuán)數(shù)目分：風(fēng)團(tuán)數(shù)≤10個(gè)、風(fēng)團(tuán)數(shù)11～25個(gè)、風(fēng)團(tuán)數(shù)>25個(gè)共4個(gè)等級(jí)，分別記0分、1分、2分、3分；風(fēng)團(tuán)水腫程度分：無(wú)水腫、輕微水腫(稍微隆起皮面)、中度水腫(隆起皮面)、嚴(yán)重水腫(顯隆起皮面)>20個(gè)共4個(gè)等級(jí)，分別記0分、1分、2分、3分；發(fā)作持續(xù)時(shí)間分：0、<1h、1～12h、>12h共4個(gè)等級(jí)，分別記0分、1分、2分、3分?？偡e分越低表明恢復(fù)越好。③T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)：治療前后在患兒空腹?fàn)顟B(tài)下取靜脈血3mL，分離血清后用CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值；④外周血IgE和細(xì)胞因子水平：分別于治療前后選擇清晨抽取患兒靜脈血，檢測(cè)血清免疫球蛋白E(IgE)和白細(xì)胞介素-4(IL-4)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)和干擾素-γ(IFN-γ)水平，均采用ELISA法檢測(cè)，其中IgE和IFN-γ試劑盒分別購(gòu)自上海蔚霆生物試劑有限公司和廣東體必康生物科技有限公司，IL-4、IL-13試劑盒購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司，均嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。⑤記錄治療期間兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒臨床療效比較：治療后，聯(lián)合組患兒總有效率為93.42%，顯著高于單藥組總有效率81.33%(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較n(%)

2.2兩組患兒臨床癥狀評(píng)分比較：治療后，兩組患兒臨床各癥狀評(píng)分及總分均較治療前降低，且聯(lián)合組降低幅度大于單藥組，差值均有顯著性(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 組患兒臨床癥狀評(píng)分比較分)

2.3兩組患兒T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較：治療后，兩組CD3+和CD8+水平均較治療前升高，聯(lián)合組升高幅度大于單藥組，差值比較均有顯著性(P<0.05)；CD4+和CD4+/CD8+比值均較治療前降低，聯(lián)合組降低幅度大于單藥組，差值比較均有顯著性(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

2.4兩組血清IgE、細(xì)胞因子水平比較：治療后，兩組IgE、IL-4和IL-13水平較治療前降低，聯(lián)合組降低幅度大于單藥組，差值比較均有顯著性(P<0.05)；IFN-γ水平較治療前升高，聯(lián)合組升高幅度大于單藥組，差值比較有顯著性(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒血清炎癥因子相關(guān)指標(biāo)比較

2.5兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：治療期間，聯(lián)合組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.21%，單藥組患兒為14.67%，兩組不良反應(yīng)率差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)情況比較n(%)

3 討 論

過(guò)敏原塵螨、花粉、粉塵等侵入機(jī)體后引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生IgE抗體，作用于肥大細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體再次被侵入時(shí)，過(guò)敏原能夠通過(guò)和存在于肥大細(xì)胞表面的IgE抗體進(jìn)行迅速結(jié)合，促使肥大細(xì)胞產(chǎn)生脫顆粒同時(shí)還能使其釋放組胺、白三烯等細(xì)胞介質(zhì)，進(jìn)而使平滑肌產(chǎn)生收縮及痙攣現(xiàn)象，促使毛細(xì)血管擴(kuò)張活動(dòng)，促進(jìn)血管的通透性及腺體分泌，進(jìn)而引發(fā)一系列如風(fēng)團(tuán)、血管性水腫、呼吸急促等癥狀[6]。

本研究中將氯雷他定與左西替利嗪進(jìn)行結(jié)合對(duì)兒童CRU進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)用后的臨床療效要顯著高于單用左西替利嗪口服液，患兒臨床病癥反應(yīng)改善明顯且用藥安全性更高，患兒產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低，表明兩藥聯(lián)用治療兒童CRU，可明顯改善患兒臨床癥狀且療效更佳，安全可行?？菇M胺藥是一種H1受體拮抗劑，能夠競(jìng)爭(zhēng)性的與H1受體進(jìn)行結(jié)合從而產(chǎn)生拮抗組胺的效果，左西替利嗪屬于抗組胺的第三代產(chǎn)物，作為非鎮(zhèn)靜類抗組胺藥，屬于西替利嗪中的活性成分，其代謝過(guò)程能夠不經(jīng)過(guò)肝臟排出體外，對(duì)人體傷害較小，不能通過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒(méi)有抑制作用，為學(xué)齡期兒童及其家長(zhǎng)更易接受。左西替利嗪除了可較強(qiáng)的拮抗H1受體外，還可抑制肥大細(xì)胞的脫顆粒反應(yīng)，進(jìn)而控制或緩解患兒臨床癥狀。但西替利嗪僅作用于由過(guò)敏原引起的相關(guān)癥狀，藥物局限性較大，且本研究所涉及的對(duì)象比較特殊為兒童CRU患兒，長(zhǎng)期單一用藥不僅有增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)而降低患兒服藥依從性，同時(shí)還可能產(chǎn)生一定的耐藥性而影響整體治療效果，與貴仁伍[7]等結(jié)論相似。為提升臨床療效，本研究將氯雷他定和左西替利嗪結(jié)合使用，氯雷他定是長(zhǎng)效的第二代抗組胺藥物，因其分子結(jié)構(gòu)的特殊性對(duì)中樞亦無(wú)明顯的抑制作用，本品起效快、安全性高、不良反應(yīng)少且輕，抗組胺作用時(shí)間長(zhǎng)，能夠?qū)Ψ蚀蠹?xì)胞釋放細(xì)胞介質(zhì)的功能產(chǎn)生抑制作用，有較強(qiáng)的止癢作用，同時(shí)其代謝產(chǎn)物仍具活性，對(duì)過(guò)敏反應(yīng)引起的炎癥亦有效果，在二代抗組胺藥中療效較突出。本研究聯(lián)合用藥時(shí)，分早晚服藥可使服藥時(shí)間相互交替，服藥時(shí)間長(zhǎng)短也不一致，可有效避免耐藥現(xiàn)象的產(chǎn)生，且有研究報(bào)道左西替利嗪在早期治療階段效果較為明顯，隨著治療時(shí)間的推進(jìn)，其產(chǎn)生的效果逐漸穩(wěn)定[8]，故在縮短左西替利嗪治療時(shí)間的基礎(chǔ)上相對(duì)延長(zhǎng)氯雷他定的治療時(shí)間，可有助于維持藥效的顯著性更好的發(fā)揮兩藥聯(lián)用的協(xié)同作用，同時(shí)兩藥聯(lián)用可相對(duì)降低患兒嗜睡、乏力等不良反應(yīng)的發(fā)生，用藥安全。

以往認(rèn)為CU的發(fā)病機(jī)制主要與IgE介導(dǎo)的體液免疫相關(guān)，主要引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，但有研究顯示CU患者還存在細(xì)胞免疫功能抑制的情況，表明細(xì)胞免疫也參與其中[9]。此外，近年有研究證實(shí)CU患者體內(nèi)存在T輔助細(xì)胞亞群(Th1/Th2)平衡失調(diào)，且以Th2反應(yīng)為主，通過(guò)分泌Th2類細(xì)胞因子以刺激肥大細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)釋放組胺，進(jìn)而引發(fā)風(fēng)團(tuán)，而Th1和Th2細(xì)胞失衡則會(huì)導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎癥性反應(yīng)[10]。Th1與Th2是相互調(diào)節(jié)又相互制約的關(guān)系，當(dāng)兩者處于動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)時(shí)能夠保證機(jī)體正常，穩(wěn)定免疫功能，Ig-4和Ig-13由Th2細(xì)胞分泌，可間接調(diào)節(jié)IgE的合成促進(jìn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)加劇炎癥反應(yīng)；IFN-γ由Th1細(xì)胞分泌，可促進(jìn)CD4+細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)變的主要細(xì)胞因子，有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制Th2細(xì)胞分化生成IgE，從而抑制發(fā)生I型變態(tài)反應(yīng)[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組CD3+、CD8+、CD4+/CD8和IFN-γ水平均較治療前顯著升高，而CD4+、IgE、IL-4和IL-13水平較治療前顯著降低，表明聯(lián)合用藥能夠?qū)純后w內(nèi)免疫功能紊亂的情況良好改善，有利于病情恢復(fù)，與兩藥均可對(duì)肥大細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用有關(guān)。

綜上所述，氯雷他定聯(lián)合左西替利嗪治療兒童CRU，臨床療效顯著，可改善患兒臨床癥狀和體內(nèi)免疫功能紊亂情況，用藥安全，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究雖證實(shí)聯(lián)合組治療兒童CRU效果更佳，且相對(duì)安全，但本研究治療時(shí)間相對(duì)較短，后期還需延長(zhǎng)治療時(shí)間、增加隨訪復(fù)發(fā)率等，以獲取更全面的臨床數(shù)據(jù)，為治療兒童CRU的最佳方案提供更多參考依據(jù)。