韓 香, 吳魏芹, 趙紅梅

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院急診科， 江蘇 淮安 223300)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性疾病，患者以氣道不可逆性阻塞性改變?yōu)椴±硖卣?，具有較高的發(fā)病率和致殘率。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告顯示，近10年來(lái)全球COPD發(fā)病率從第8位上升至第5位，至2020年，COPD已成為全球第三大致死性疾病[1]。在COPD的病程中，患者有時(shí)會(huì)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難加重，肺功能降低等表現(xiàn)，甚至引發(fā)呼吸衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征等，被稱為COPD急性加重期[2]。目前，臨床上可以通過(guò)血清炎癥因子情況及肺功能指標(biāo)對(duì)COPD急性加重期進(jìn)行診斷和評(píng)估，但炎癥因子缺乏特異性，而肺功能檢測(cè)對(duì)患者身體條件有一定要求。因此，尋找特異性和敏感性較高的血清學(xué)指標(biāo)對(duì)于COPD急性加重期診斷具有重要的臨床意義。氣道重塑和炎癥反應(yīng)在COPD發(fā)生中扮演重要的角色。分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(SFRP1)是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族的重要成員，可以通過(guò)抑制WNT信號(hào)通路，引起氣道發(fā)育不全及氣道形態(tài)改變[3]。但目前關(guān)于SFRP1是否在COPD急性加重期發(fā)生和發(fā)展中起到作用仍無(wú)定論。本研究探討血清SFRP1水平與COPD急性加重期患者炎癥反應(yīng)及肺功能的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料:選擇2019年3月至2020年10月我院收治的COPD患者150例，其中急性加重期86例，穩(wěn)定期64例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②急性加重期患者短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息和(或)氣促加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性；③患者病歷資料完整；④患者家屬對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心臟、腎臟、肝臟等功能不全者；②合并其他感染性疾病及炎癥性疾病者；③入組前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用抗生素、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥物者；④出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙者；⑤妊娠哺乳期婦女。急性加重期組男性53例，女性33例，年齡40～78歲，平均年齡(61.43±7.05)歲；病程6個(gè)月至10年，平均病程(5.22±1.67)年；體質(zhì)指數(shù)(BMI)18～25kg/m2，平均(22.87±1.32)kg/m2；吸煙史29例。穩(wěn)定期組男性39例，女性25例，年齡39～77歲，平均年齡(60.96±7.13)歲；病程6個(gè)月至10年，平均病程(5.16±1.63)年；BMI 18～25kg/m2，平均(22.97±1.28)kg/m2；吸煙史22例。另選擇同期醫(yī)院體檢的健康人60例作為對(duì)照組，男性35例，女性25例，年齡40～80歲，平均年齡(61.15±7.24)歲；BMI 18～26kg/m2，平均(22.91±1.37)kg/m2；吸煙史19例。各組性別、年齡、病程、BMI、吸煙史比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2方 法

1.2.1血液標(biāo)本的采集及指標(biāo)的檢測(cè):所有患者于入院后次日采集空腹外周靜脈血5mL，對(duì)照組于體檢當(dāng)日清晨采集空腹靜脈血5mL，常溫下經(jīng)3500r/min離心10min，分離血清。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清SFRP1、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-33(IL-33)、超敏反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，SFRP1酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒購(gòu)自武漢華美生物公司，IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒購(gòu)自上海鈺博生物公司，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.2肺功能檢測(cè):應(yīng)用德國(guó)Jeager ms-los digital公司生產(chǎn)的肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)患者肺功能，包括：第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FEV1/FVC)等。

2 結(jié) 果

2.1各組血清SFRP1炎癥因子水平比較:急性加重期組血清SFRP1、炎癥因子水平高于穩(wěn)定期組和對(duì)照組，穩(wěn)定期組以上指標(biāo)亦高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組血清SFRP1 炎癥因子水平比較

2.2各組肺功能比較:急性加重期組肺功能低于穩(wěn)定期組和對(duì)照組，穩(wěn)定期組肺功能亦低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各組肺功能比較比較

2.3COPD急性加重期患者血清SFRP1水平與炎癥因子及肺功能的相關(guān)性:COPD急性加重期患者血清SFRP1水平與血清IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α呈正相關(guān)(r值分別為0.537、0.508、0.403、0.442，均P<0.05)，而與FEV1、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.524、-0.576，均P<0.05)。

2.4血清SFRP1水平對(duì)COPD急性加重期的預(yù)測(cè)價(jià)值:以150例COPD患者為樣本，應(yīng)用ROC曲線評(píng)估血清SFRP1水平對(duì)COPD急性加重期的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，血清SFRP1水平預(yù)測(cè)COPD急性發(fā)作的曲線下面積為0.870(95%CI：0.756～0.863)，其截?cái)嘀禐?5.43pg/mL，預(yù)測(cè)COPD急性發(fā)作的敏感度:89.78%，特異度為92.03%，經(jīng)Kappa一致性檢驗(yàn)分析血清SFRP1水平預(yù)測(cè)COPD急性發(fā)作與《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中COPD急性加重期診斷具有良好的一致性(Kappa=0.835),見(jiàn)圖1。

圖1 血清SFRP1水平對(duì)COPD急性加重期預(yù)測(cè)的ROC曲線

3 討 論

COPD急性加重期患者不僅出現(xiàn)臨床癥狀加重、肺功能急劇下降，患者的生活質(zhì)量也顯著降低。有研究顯示，COPD急性加重期患者氣道炎癥及氣道重塑加重，控制及減輕COPD急性加重期肺功能降低程度，有助于提高患者預(yù)后和生活質(zhì)量[5]。SFRP1是分泌型卷曲相關(guān)蛋白家族的重要成員之一，主要分布在肺組織的遠(yuǎn)端上皮和肺間質(zhì)中,與氣道發(fā)育及氣道形態(tài)改變密切相關(guān)[6]。Faisy C等報(bào)道，SFRP1可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞膜上的FZD，抑制WNT信號(hào)通路，促進(jìn)氣道重塑[7]。Hay E等報(bào)道，SFRP1可以下調(diào)E-鈣黏素，導(dǎo)致氣道上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，氣道上皮黏膜屏障發(fā)生破壞，引起氣道重塑[8]。Foronjy R等報(bào)道，SFRP1可以激活ERK并上調(diào)MMP1和MMP9，促進(jìn)肺泡上皮發(fā)生炎癥損傷，引起肺泡上皮破壞，在肺氣腫發(fā)生中起到重要作用[9]。

本研究發(fā)現(xiàn)，COPD急性加重期患者血清SFRP1水平會(huì)顯著升高，其水平高于穩(wěn)定期患者和健康人，表明SFRP1在COPD急性加重期的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要作用。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析SFRP1可能通過(guò)以下效應(yīng)促進(jìn)COPD急性加重期的發(fā)生：①SFRP1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合肺泡上皮細(xì)胞膜上的FZD，抑制WNT信號(hào)通路，促進(jìn)氣道重塑，COPD氣流受限加重；②SFRP1通過(guò)下調(diào)E-鈣黏素，促進(jìn)氣道上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，引起氣道重塑，COPD氣流受限加重；③SFRP1通過(guò)激活ERK并上調(diào)MMP1和MMP9，促進(jìn)肺泡上皮發(fā)生炎癥損傷，COPD癥狀體征加重。炎癥因子水平升高是導(dǎo)致COPD患者機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫失衡的重要原因，也是影響患者肺功能的重要因素[10]。本研究中COPD急性加重期患者血清IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α水平會(huì)顯著升高，其水平高于穩(wěn)定期患者和健康人。研究表明，IL-17可以促進(jìn)機(jī)體纖維結(jié)締組織改建和平滑肌增生，從而引起氣道形態(tài)學(xué)改變[11]。IL-33是2005年首次發(fā)現(xiàn)的白細(xì)胞介素家族成員，研究發(fā)現(xiàn)，IL-33可以激活淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞，引發(fā)哮喘、呼吸道感染等疾病的發(fā)生[12]。hs-CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)hs-CRP可以升高，其水平可以反映炎癥反應(yīng)程度[13]。TNF-α主要由活化的單核巨噬細(xì)胞合成并分泌，參與炎癥性疾病的過(guò)程[14]。本研究結(jié)果表明，COPD急性加重期患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞釋放IL-17、IL-33、hs-CRP、TNF-α，導(dǎo)致其血清水平升高，并加重氣道炎癥損傷，患者臨床癥狀加重，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC降低。

本研究結(jié)果顯示COPD急性加重期患者血清SFRP1水平與炎癥因子呈正相關(guān)，而與肺功能呈負(fù)相關(guān)，提示SFRP1可能通過(guò)促進(jìn)氣道炎癥反應(yīng)、氣道重塑等導(dǎo)致COPD患者肺功能降低，引起COPD急性加重期發(fā)生。Quan等[15]報(bào)道，SFRP1可以引起巨噬細(xì)胞激活，在丙型肝炎所致的肝纖維化中起到重要作用。筆者分析，SFRP1可能通過(guò)激活I(lǐng)L-17來(lái)促進(jìn)機(jī)體纖維結(jié)締組織改建和平滑肌增生；激活I(lǐng)L-33加重COPD病情；通過(guò)活化的單核巨噬細(xì)胞，引發(fā)氣道炎癥導(dǎo)致TNF-α水平增加。其具體結(jié)果有待于細(xì)胞水平和分子水平的進(jìn)一步研究。血清SFRPI水平預(yù)測(cè)COPD急性加重發(fā)作的截?cái)嘀禐?5.43pg/mL，預(yù)測(cè)COPD急性發(fā)作的敏感度為89.78%，特異度為92.03%，與《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南》中COPD急性加重期診斷具有良好的一致性，因此對(duì)于COPD患者可以定期檢測(cè)血清SFRP1水平，一旦發(fā)現(xiàn)患者血清SFRP1水平異常升高，應(yīng)給予及時(shí)干預(yù)，預(yù)防COPD急性加重期的發(fā)生。

綜上所述，COPD急性加重期患者血清SFRP1水平會(huì)顯著升高，其水平與血清炎癥因子呈正相關(guān)，與肺功能呈負(fù)相關(guān)，血清SFRP1水平對(duì)COPD急性發(fā)作有很好診斷價(jià)值。