張 翔, 陳薪旭, 李夏婷, 辛 宇, 范天倫

(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一病區(qū), 海南 ?？?570102)

腦梗死又稱缺血性卒中，是因腦部血流供應(yīng)障礙、缺血缺氧導(dǎo)致的局限性腦組織壞死，一般發(fā)生在一個月以內(nèi)的腦梗死都可稱為急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)。近年來，隨著人口老齡化現(xiàn)象加重，ACI發(fā)病率明顯上升，并具有較高的致殘率和病死率，嚴(yán)重威脅患者身心健康。研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損可能與ACI發(fā)生機(jī)制有關(guān)[1]。血清胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)具有心臟和神經(jīng)保護(hù)作用，可減少炎癥和細(xì)胞凋亡[2,3]。既往研究發(fā)現(xiàn)[4]，GLP-1預(yù)處理可降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的腦缺血再灌注損傷的糖尿病大鼠血糖水平，改善神經(jīng)評分，減小梗死體積，表明GLP-1對伴腦缺血/再灌注損傷的糖尿病大鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用。細(xì)胞間黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)作為一種炎性介質(zhì)，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附功能，其在腦梗死中的作用近年來國內(nèi)外已有報道[5]，但GLP-1、ICAM-1同時在ACI患者血清中的表達(dá)關(guān)系以及與ACI患者神經(jīng)損傷的關(guān)系研究尚未見報道。因此，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年10月至2019年12月本院收治的ACI患者67例為研究對象，其中男38例，女29例，年齡52～64歲，平均(57.42±4.36)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會最新發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為急性起病；③多為局灶神經(jīng)功能缺損，如一側(cè)面部或肢體無力、麻木，語言障礙等；④均經(jīng)腦顱CT/MRI確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非血管性病因引起的ACI；②急性腦出血、腦微血管出血等；③近3個月有手術(shù)治療史、抗凝藥物服用史；④合并嚴(yán)重心肝腎功能障礙患者；⑤合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病患者；⑥存在嚴(yán)重的意識障礙患者，或美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分>25分。同期隨機(jī)選取50名于本院體檢的健康志愿者為對照組，均排除血管性、感染性、自身免疫疾病，其中男26例，女24例，年齡49～61歲，平均(56.27±5.13)歲。所有患者及家屬均知情并自愿簽署知情同意書，本研究獲得本院倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2方 法

1.2.1一般資料:收集所有入組對象一般情況信息，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、既往史如高血壓史、糖尿病史、高血脂癥史、冠心病史、吸煙史、飲酒史等，見表1。所有患者在入院后均接受改善腦循環(huán)、降壓降脂降糖、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療；根據(jù)患者具體情況給予溶栓、抗血小板凝集治療等。

表1 研究組和對照組一般資料比較

組別例數(shù)高血脂癥史冠心病史吸煙史飲酒史研究組6719(28.36)24(35.82)25(37.31)22(32.84)對照組50--14(28.00)12(24.00)t/χ2--1.1181.084P--0.290.298

1.2.2血樣采集及檢測:所有ACI患者在入院時及治療后次日清晨抽取肘靜脈外周血5mL，對照組志愿者于體檢當(dāng)天清晨抽取空腹肘靜脈外周血5mL，3000r/min離心10min后，將上清液轉(zhuǎn)移至干凈EP管，-20℃保存待測。利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清GLP-1、ICAM-1水平以及S100鈣結(jié)合蛋白B(S100B)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。人GLP-1試劑盒(ARB11481)購自北京百奧萊博科技有限公司，人ICAM-1試劑盒(GD-S0034-B)、人NSE試劑盒(GD-S0162-B)均購自上海古朵生物科技有限公司，人S100B試劑盒(CK-E11686)購自武漢益普生物科技有限公司，檢測方法均按照試劑盒說明書步驟進(jìn)行。

1.2.3神經(jīng)損傷程度評價:采用NIHSS評分量表對ACI患者入院治療前及治療后神經(jīng)功能損傷情況進(jìn)行評分，分別從意識水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動、下肢運(yùn)動、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視等11個方面進(jìn)行評分，以患者真實(shí)表現(xiàn)打分，分值越高提示神經(jīng)功能損害越嚴(yán)重。其中NIHSS評分<5分為輕度組(23例)，5≤NIHSS評分<20分為中度(28例)，NIHSS評分≥20分為重度(16例)。

1.3觀察指標(biāo):比較研究組和對照組一般資料信息，分析ACI患者入院治療前與治療后血清指標(biāo)水平及NIHSS水平差異，分析血清GLP-1、ICAM-1水平與S100B、NSE水平及NIHSS水平的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1研究組和對照組血清GLP-1、ICAM-1、S100B、NSE水平比較:研究組血清GLP-1水平明顯低于對照組(P<0.05)，ICAM-1、S100B、NSE水平明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 研究組和對照組血清GLP-1 ICAM-1 S100B NSE水平比較

2.2不同神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度ACI患者血清GLP-1、ICAM-1、S100B、NSE水平比較:與輕度組相比，中度組、重度組ACI患者血清GLP-1水平明顯降低(P<0.05)，ICAM-1、S100B、NSE水平明顯升高(P<0.05)；與中度組相比，重度組ACI患者血清GLP-1水平明顯降低(P<0.05)，ICAM-1、S100B、NSE水平明顯升高(P<0.05)，見表3。

表3 不同神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度ACI患者血清GLP-1 ICAM-1 S100B NSE水平比較

2.3研究組患者治療前后血清指標(biāo)水平和NIHSS評分變化:與治療前相比，治療后ACI患者血清GLP-1水平明顯升高(P<0.05)，ICAM-1、S100B、NSE水平、NIHSS評分明顯下降(P<0.05)，見表4。

表4 研究組患者治療前后血清指標(biāo)水平和NIHSS水平變化

2.4ACI患者血清GLP-1、ICAM-1水平與S100B、NSE水平及NIHSS評分的相關(guān)性:Pearson結(jié)果顯示，ACI患者血清GLP-1水平與ICAM-1、S100B、NSE水平、NIHSS評分均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，ICAM-1水平與S100B、NSE水平、NIHSS評分均呈正相關(guān)(均P<0.05)，見表5。

表5 ACI患者血清GLP-1 ICAM-1水平與S100B NSE及NIHSS的相關(guān)性

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，ACI患者血清GLP-1水平較對照組明顯降低，且與ACI患者神經(jīng)損傷程度有關(guān)。GLP-1是一種肽激素，由胰高血糖素原基因的前激素轉(zhuǎn)化酶(PC1/3)翻譯后經(jīng)組織特異性加工而來。大腦內(nèi)的GLP-1主要由獨(dú)束核中的神經(jīng)元細(xì)胞分泌，由腦內(nèi)的二肽基肽酶Ⅳ(DPP Ⅳ)降解。研究發(fā)現(xiàn)[7]，GLP-1可靶向大腦中的胰島素信號，通過提高胰島素敏感性來降低淀粉樣蛋白β(Aβ)水平，使大腦免受氧化損傷作用；并可通過血腦屏障，影響各種細(xì)胞通路，如神經(jīng)炎癥、線粒體功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞增殖等[8]。Cai等[9]揭示了補(bǔ)充GLP-1受體激動劑lixisenatide可減少12月齡APP/PS1/tau雌性小鼠海馬內(nèi)淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)和神經(jīng)炎癥，通過激活PKA-CREB信號通路和抑制p38-MAPK通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能。表明GLP-1可能作為治療神經(jīng)損傷的潛在靶點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，ACI患者血清GLP-1水平在治療后明顯升高，與Shan等[10]研究結(jié)果一致，推測GLP-1水平升高可能通過改善血腦屏障破裂，降低星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的細(xì)胞因子水平等發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)功能，降低神經(jīng)損傷程度。

ICAM-1是表達(dá)于細(xì)胞表面的免疫球蛋白，可作為一種血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志物，當(dāng)腦內(nèi)血管損傷時，ICAM-1通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用來促進(jìn)白細(xì)胞向腦損傷區(qū)浸潤，加重炎癥反應(yīng)[11,12]。本研究結(jié)果顯示，ACI患者血清ICAM-1水平明顯升高，且隨患者神經(jīng)損害加重而上升，表明血清ICAM-1可反映ACI患者神經(jīng)損害嚴(yán)重程度，降低其水平可能為治療ACI提供潛在輔助價值。陳龍劍等[13]研究證實(shí)，腦梗死伴隨腦微出血患者血清ICAM-1水平明顯升高，其通過介導(dǎo)外周血炎性細(xì)胞與血管壁接觸并在血管內(nèi)皮細(xì)胞上黏附、穩(wěn)定，從而激活局部炎癥反應(yīng)，致使血腦屏障受損崩解，揭示了ICAM-1可能的潛在作用機(jī)制。本研究還發(fā)現(xiàn)，S100B、NSE水平與ACI患者神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度有關(guān)，且血清GLP-1、ICAM-1與S100B、NSE水平之間均有關(guān)，提示血清GLP-1、ICAM-1可能是反映ACI患者神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度的潛在生物指標(biāo)。分析其原因，S100B作為一種重要的細(xì)胞溶質(zhì)鈣結(jié)合蛋白，既往研究證實(shí)S100B在腦卒中發(fā)病后水平快速升高，且與患者梗死體積、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)，可能是進(jìn)展性腦缺血的標(biāo)志物[14]。另有研究認(rèn)為[15]NSE水平與急性腦卒中患者梗死體積有關(guān)，但不影響神經(jīng)功能缺損程度及患者預(yù)后，與本研究結(jié)果有異，推測可能與種族、病例差異有關(guān)。

綜上所述，ACI患者血清GLP-1水平降低，ICAM-1水平升高，且與患者神經(jīng)損傷程度有關(guān)，二者之間及與S100B、NSE之間密切相關(guān)，可能作為指示ACI患者神經(jīng)損傷嚴(yán)重程度的潛在生物指標(biāo)，為臨床治療ACI、減輕患者神經(jīng)缺損提供潛在方向。