鄭 玉，孫婷婷，楊國奮

中山大學第一附屬醫(yī)院 婦科（廣州 510000）

子宮內膜異位是一種常見的女性增殖性疾病,育齡期女性的發(fā)病率為4%～15%[1]。該疾病可累及各種生殖器官，也可累及非生殖系統(tǒng)，包括胃腸道、膀胱、肺部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)甚至皮膚。臨床實踐中不難看出，子宮內膜異位癥雖然屬于良性疾病，但其仍有惡變的風險。胃腸道的子宮內膜異位較罕見，多數(shù)發(fā)生在直腸與乙狀結腸（50%～90%）[2-3]。其中，卵巢的子宮內膜惡變較常見，但腸道的子宮內膜異位惡變比較罕見，且70%為子宮內膜樣腺癌，透明細胞癌僅占4.5%[4-6]。因此，我們報道了1 例直腸-乙狀結腸惡變的子宮內膜異位病例，并對其特點及治療進行分析

1 臨床資料

患者，女，66 歲，因腹脹10 d 于2018 年12 月來本院就診。10 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，不伴發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉。既往有子宮內膜異位癥病史，無家族史。于1999 年（47 歲）時行“全子宮切除術+右側附件切除術+左側卵巢囊腫剔除術”。組織學檢查示卵巢良性子宮內膜異位癥。子宮切除術后患者未接受任何激素治療。

?？魄闆r：右下腹可捫及腫塊，無明顯壓痛，肛查無明顯異常。

影像學檢查：術前最后一次B超（圖1）、MRI（圖2）可見腫塊，示“大小約90 mm×50 mm×49 mm，病灶左側緣與乙狀結腸分界不清，致腸腔偏心性狹窄，腸粘膜尚完整。腫塊向外至右側盆壁，推壓右側髂動靜脈。右側髂外靜脈受壓。右側髂動脈管腔未見狹窄。右側輸尿管下段與腫塊分界欠清。左側髂臼內側見一大小約11 × 6 mm 的類橢圓形T2W1 高信號，T1W1低信號，增強掃描邊緣強化”。

圖1 陰道B超圖

圖2 腹部MRI圖

實驗室檢查：術前：CEA 41.09 ug/L，CA125 546.4 U/mL，SCC 45.4 ug/L，CA19-9 82.6 U/mL；術后：CEA 1.9 ug/L，CA125 32.9 U/mL，SCC 5.6 ug/L，CA19-9 5.8 U/mL。

入院診斷：子宮內膜異位癥待排惡變。

病理檢查：病理示（圖3）盆腔腹膜后腫物符合交界性子宮內膜樣腫瘤，局灶呈高分化子宮內膜樣腺癌及透明細胞癌；（圖4）直腸乙狀結腸腫物符合透明細胞癌，局部見高分化子宮內膜樣腺癌及非典型子宮內膜樣腺體。免疫組化子宮內膜樣腺體：ER（+），PR（+），P40（-），P63（-），透明細胞：ER（-），PR（-），P40（-），P63（-）。診斷為子宮內膜異位癥惡變，混合型子宮內膜樣腺癌和透明細胞癌。

圖3 右側盆腔腹膜后腫物圖

圖4 直腸乙狀結腸腫物圖

2 治療

腫瘤細胞減滅術：右側盆腔腹膜后腫物切除+直腸乙狀結腸腫物切除+左側附件切除+左側卵巢血管高位結扎+直腸乙狀結腸端端吻合。盆腔腹膜后腫物質硬，與右側髂窩處致密粘連；直腸乙狀結腸腫物質軟，糟爛，血供豐富，右側輸尿管受腫物壓迫，已變形移位。按照上皮性卵巢癌行后續(xù)化療，采用6周期間隔3周的鉑類-紫杉醇聯(lián)合化療方案?；颊哂谛g后2+月完成3 次TC 方案化療（D1 力樸素240 mg.iv.drip，D2卡鉑500 mg.iv.drip）。

隨訪：化療期間B超發(fā)現(xiàn)陰道腫物增大(圖5)，婦科腫瘤指標進行性增加（圖6）?？紤]子宮內膜樣腺癌及透明細胞癌復發(fā)，于2019年5月27日行細胞減滅術。術中自回盲部上端約40 cm 空腸及腸系膜見大小不等腫瘤侵犯，膀胱表面及陰道殘端均見腫瘤侵犯、邊界不清，大小7 cm，質軟，糟爛，血供豐富。因腫物與膀胱致密粘連，切除膀胱腫物后見4 cm 裂口，未能切除全部腫塊。術后腫瘤指標繼續(xù)上升，陰道殘端也持續(xù)增大。因患者出現(xiàn)反復高熱，未能按時進行化療。入院行抗感染治療，住院期間患者出現(xiàn)急性左心衰于ICU 治療。第3 療程后80 d 開始多柔比星化療，多美素50 mg.iv.drip。癥狀仍無明顯好轉?；颊呋煵幻舾校瑹o法放療，腫瘤持續(xù)性進展，與家屬溝通后放棄治療。

圖5 腹部B超圖

圖6 腫瘤標志物變化趨勢

3 討論

關于由卵巢子宮內膜異位癥引起的癌癥的發(fā)病率已有若干報道[7-11]。在日本的一項前瞻性研究中，平均12.8 年的隨訪期間發(fā)現(xiàn)6 398 名卵巢子宮內膜異位癥女性中46 例（0.72%）發(fā)生癌變，且隨年齡的增長而增加，診斷為卵巢癌的平均年齡為51.4歲[12]。Heidemann 等[13]報道上皮性卵巢癌在子宮內膜異位癥女性中的患病率為2.0%～17.0%。據(jù)報道，瑞典子宮內膜異位癥女性一生中被診斷為卵巢癌的風險為1.5%[14]。對于有長期卵巢子宮內膜異位癥病史的患者，卵巢癌發(fā)生的相對風險進一步增加[15-19]。同樣，Siufi等[20]報道子宮內膜異位癥患者患卵巢癌的風險升高（95%CI：1.19～1.71）。

大約18.3%～25%的子宮內膜異位癥相關惡性腫瘤發(fā)生在卵巢外[21]。這些腫瘤通常是子宮內膜樣或透明細胞癌，而非上皮性腫瘤非常罕見，包括子宮內膜間質肉瘤、腺肉瘤和癌肉瘤[22-25]。就病理診斷而言，只有36%～42%的病例可檢出子宮內膜異位癥良、惡性之間的過渡區(qū)，腫瘤與子宮內膜異位組織共存足以證明病變來自子宮內膜[26-27]。卵巢外惡性腫瘤可累及結腸和直腸-陰道隔、小腸、外陰、陰道、輸卵管、泌尿道，胸膜和盆腔淋巴結較少見，并與良性卵巢外子宮內膜異位癥平行分布。這類女性更可能是絕經(jīng)后、肥胖和雌激素替代療法(ERT)的使用者[28]。腸道、泌尿道、臍部子宮內膜異位癥的惡變發(fā)生率與子宮內膜異位癥的惡變發(fā)生率相似，約為1%[29-31]。相比之下，文獻中沒有關于肺子宮內膜異位癥引起的惡性腫瘤的報道?？赡苁怯捎诜尾孔訉m內膜異位組織的性質差異[32-33]。另外，腹腔和胸腔的炎癥和免疫狀態(tài)等微環(huán)境的差異可能會影響惡性轉化[24]。

遺傳異常，如染色體5q的雜合性缺失也被視為可能的因素。Pearce等[34]在一項對保存的組織標本的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，40例手術疤痕子宮內膜異位癥患者中11例（27.5%）和36例深度浸潤性子宮內膜異位癥患者中13 例（36.1%）存在體細胞癌驅動事件，包括KRAS、ERBB2、PIK3CA和CTNNB1的hotspot突變。在兩種類型的子宮內膜異位癥中，PTEN 缺失的發(fā)生率相似（分別為17.5%和13.9%），而ARID1A 缺失僅在1例深度浸潤性子宮內膜異位癥中發(fā)生[35]。這些改變可能對異位組織在這些部位的著床和生長很重要，但它們在癌變發(fā)生中的作用仍不清楚[36-39]。一項免疫組織化學研究顯示，與增生性子宮內膜相比，腹膜和胃腸道子宮內膜異位癥患者N-cadherin的表達顯著降低，而在子宮內膜異位癥相關的腸癌中，N-cadherin 和連環(huán)蛋白的表達完全缺失[40-43]。因此，N-cadherin表達的改變可能參與了胃腸道子宮內膜異位癥的發(fā)病機制，甚至參與了惡性腫瘤的發(fā)展。

目前，臨床醫(yī)生能否預測哪些患者會發(fā)生惡變，以及如何治療這些患者仍是未知的。雖然對這些腫瘤的治療方法尚無共識，但只要有可能，都應進行原發(fā)性減容手術，切除所有肉眼可見病變[44-46]。術后化療通常包括卡鉑+紫杉醇，但與卵巢癌相比，其反應較差[47-48]。晚期病例中新輔助化療的應用以及ER+/PR+腫瘤患者的內分泌治療的應用還在進一步研究中[49]。輔助放射治療有時被給予，特別是對盆腔受累有限的患者，但其真正的療效仍未知[50-51]。Nezhat等[52]認為需要持續(xù)隨訪的子宮內膜異位癥患者包括有長期子宮內膜異位癥病史的女性、患有與子宮內膜異位癥相關的不孕癥或不孕癥治療，或有卵巢子宮內膜瘤的女性。良性子宮內膜異位癥的治療包括觀察、激素治療或手術切除。Nezhat 等[53]主張手術治療的婦女應完全切除所有子宮內膜異位病灶，并對卵巢子宮內膜進行組織評估，以排除惡性腫瘤。一系列切除可見病變的手術獲益需要與術后并發(fā)癥的風險相平衡。此外，沒有明確的數(shù)據(jù)表明早期手術治療與降低疾病進展和惡性腫瘤的風險相關。Nezhat 等[54]還建議進行激素治療，旨在減少復發(fā)子宮內膜異位和子宮腺肌瘤的風險。化療的作用還不太清楚。在Benoit 等[55]的研究中，他們得出的結論是：考慮到化療對子宮內膜癌的有限療效，對此類疾病化療的效果是最不顯著的。

惡性卵巢外子宮內膜異位癥的預后取決于腫瘤的分期，腫瘤局限于起源部位的患者5 年生存率為82%～100%，彌散性腹膜內疾病的患者5 年生存率為0%～ 12%[56]。根據(jù)距首次化療后復發(fā)的時間，可以將病例分為難治性、鉑類耐藥型、鉑類部分敏感型、鉑類敏感型[57-58]。本例患者在全面分期手術后2月內復發(fā)，接受鉑類化療期間腫瘤持續(xù)性進展，為難治型。原因考慮為本例病例病理類型為子宮內膜腺癌與透明細胞癌混合，病理類型特殊，且透明細胞癌對鉑類化療有強耐藥性，故沒有有效的治療方案。異位于腸道的子宮內膜組織發(fā)生癌變較少見。有研究表明異位的子宮內膜囊腫會形成更傾向于惡變的微環(huán)境：①子宮內膜異位囊腫中有高濃度的游離鐵，而游離鐵通過在肝臟和肺等幾個器官中誘導持續(xù)的氧化應激而與癌癥發(fā)展相關。子宮內膜異位囊腫內的上皮細胞暴露于廣泛的氧化應激中，可能會受到更多DNA 損傷導致惡變；②Mandai 等[59]使用微陣列數(shù)據(jù)集，識別出區(qū)分透明細胞癌與其他類型卵巢癌的基因特征，并命名為“透明細胞癌特征”。此基因特征在異位子宮內膜團塊中的短暫表達影響了異位的子宮內膜囊腫的微環(huán)境，可能會導致后天修飾的透明細胞癌突變。雖然此為卵巢癌的透明細胞癌的相關研究，但機制上可能也可以用于探討腸道子宮內膜異位惡變的形成機制。卵巢癌的透明細胞癌類型為子宮內膜異位惡變所致，故本例腸道的子宮內膜異位惡變采用的和卵巢癌化療相同的方案。但因為腸道子宮內膜異位相關惡變病例目前仍然很少，惡變機制與治療方案是否可參考卵巢子宮內膜異位相關透明細胞癌還需要探討。HNF-1β的過度表達在子宮內膜異位的惡變、化療耐藥、細胞凋亡調節(jié)上有比較重要的意義，而本例病例病理免疫組化有顯示HNF-1β強陽性[60]。

4 結論

透明細胞癌的病理類型對化療的耐藥性導致本病例療效及預后不佳。同樣是子宮內膜異位相關組織惡變，卵巢癌變與腸道癌變是否適用相同的治療方案還有待進一步探討。