黃萬中， 劉燕文， 鄭薇， 王躍華， 謝飛躍

晚期胃癌的治療以手術切除或(和)全身化療為主，但部分胃癌患者手術后易復發(fā)或轉移。很多晚期胃癌患者復發(fā)后無法忍受強烈的化療反應，臨床狀況不佳，因此對晚期胃癌術后復發(fā)患者而言，尋找新的、安全有效的治療藥物極其重要[1]。替吉奧是一種生物口服抗癌劑，服用后在患者血液中可長時間保持高濃度，生物利用度較高，抗腫瘤作用強，能延長患者生存期[2]。白蛋白結合型紫杉醇是一種以納米微粒白蛋白為載體，可利用白蛋白的生物特性在腫瘤局部產生高濃度的紫杉醇，無需預處理，毒性較輕，不良反應少，可用于治療多種癌癥[3]。上述兩種化療藥物聯(lián)合在治療胰腺癌、晚期胃癌等疾病中均有一定療效，但對晚期胃癌術后復發(fā)患者的療效尚不確定，以往研究較少。本研究旨在探討這兩種藥聯(lián)合對晚期胃癌術后復發(fā)患者的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2016年1月至2019年1月在銅陵市人民醫(yī)院腫瘤科就診的晚期胃癌術后復發(fā)患者72例。納入標準：①病理證實為晚期胃癌術后復發(fā)；②預計生存期>3個月；③無化療禁忌證。排除標準：①合并有其他惡性腫瘤；②合并其他消化系統(tǒng)器質性疾病；③有嚴重心肺疾??；④配合依從性較差。隨機將本組72例患者均分為單藥組與聯(lián)合組，每組36例。兩組患者一般資料比較，均衡性良好(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。

表1 兩組一般資料對比

1.2 方法 單藥組采用替吉奧(齊魯制藥有限公司，國藥準字：H20100151)治療，用法用量：餐后口服，2粒/次，2次/d。聯(lián)合組采用白蛋白結合型紫杉醇(美國Fresenius Kabi公司，注冊證號：H20130650)聯(lián)合替吉奧治療，白蛋白結合型紫杉醇用法用量：以125 mg/m2靜脈滴注30 min，在第1天及第8天使用；替吉奧用法用量同對照組。一個療程3周，2組治療時長均為3個療程。

1.3 觀察指標 ①治療后近期臨床療效:未觀察到新病灶且腫瘤消失，此狀態(tài)可持續(xù)時間≥1個月表示完全緩解；病灶縮小≥50%并持續(xù)≥1個月表示部分緩解；病灶縮小<50%或增大≤25%表示穩(wěn)定；病灶增大>25%表示進展。疾病控制率=完全緩解、部分緩解與穩(wěn)定例數(shù)之和/總例數(shù)，有效率=完全緩解與部分緩解例數(shù)之和/總例數(shù)，病死率=治療期間死亡例數(shù)/總例數(shù)。②血清腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA)、糖類抗原72-4(CA72-4)、糖類抗原19-9(CA19-9)，治療前后取患者空腹外周血4 ml，以3 000 r/min離心10 min后，取上清液待測，酶聯(lián)免疫吸附法檢測CEA水平，所用材料購自上海超研生物科技有限公司，化學發(fā)光免疫分析法檢測CA72-4、CA19-9水平，所用材料購自上海透景生命科技股份有限公司。③治療期間不良反應：主要包括腹瀉、白細胞減少、蛋白尿、惡心等。④中位總生存期(median overall survival，mOS)及中位無進展生存期(median progression-free survival，mPFS)：治療后每2周通過電話、微信等方式進行隨訪，截至2021年1月，無失訪患者，記錄患者的mOS及mPFS。

2 結果

2.1 治療后兩組患者近期臨床療效 治療后，聯(lián)合組的疾病控制率及有效率均高于單藥組(P<0.05)，兩組病死率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組近期臨床療效比較[例(%)]

2.2 治療前后血清腫瘤標志物水平 治療前，兩組CA72-4、CA19-9、CEA水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CA72-4、CA19-9、CEA水平均低于治療前，且聯(lián)合組低于單藥組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后CA72-4、CA19-9、CEA水平比較

2.3 化療不良反應發(fā)生情況 兩組化療不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組化療不良反應發(fā)生情況[例(%)]

2.4 mOS及mPFS比較 單藥組的mOS為10.9(95%CI：8.2～11.7)個月，mPFS為8.2(95%CI：7.1～9.8)個月；聯(lián)合組的mOS為16.1(95%CI：14.5～17.2)個月，mPFS為13.7(95%CI：11.9～14.2)個月。經(jīng)Log-rankχ2檢驗，聯(lián)合組的mOS及mPFS均高于對照組(P<0.05)，見圖1、圖2。

圖1 兩組總生存曲線

圖2 兩組無進展生存曲線

3 討論

胃癌好發(fā)于50歲以上的中老年群體，發(fā)病率(10～150)/10萬，嚴重威脅人類健康[4]。近年來隨著人們飲食習慣的不斷變化，其發(fā)病率逐年增加且逐漸趨向于年輕化。在胃癌早期，部分患者可出現(xiàn)噯氣、腹部不適等癥狀，與胃炎等疾病癥狀極為相似，不受患者重視，而大多數(shù)早期胃癌患者無明顯癥狀。病情加重后可出現(xiàn)惡心、上腹疼痛加重、乏力或進行性吞咽困難等癥狀，此時癌細胞多數(shù)超越黏膜下層，侵犯肌層，甚至突破漿膜，疾病進入中晚期[5]。晚期胃癌的治療多以手術治療和(或)化療為主，手術治療的原則為切除整個病灶、胃部周圍的淋巴結及可能受浸潤的部位如胃壁等，重建消化道。但是大多數(shù)晚期胃癌患者行手術治療后極易出現(xiàn)復發(fā)或腹膜轉移，5年生存率極低[6]。胃癌復發(fā)后多采用化療，但常規(guī)化療藥物如絲裂霉素(MMC)的毒性較大，很多患者出現(xiàn)不耐受、不良反應較多等情況。因此，對胃癌術后復發(fā)患者來說，服用安全有效的化療藥物對提高患者預后極為重要。

替吉奧是新一代氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，生物利用度較好，主要通過口服后吸收，可在肝臟內持續(xù)生成5-氟尿嘧啶，優(yōu)點為半衰期較長，能維持較高的血藥濃度長達12 h且抗癌活性較高，可明顯減輕毒性，可用于治療不能切除的局部晚期或復發(fā)性胃癌[7-8]。白蛋白結合型紫杉醇為新型紫杉醇納米制劑，可利用白蛋白的特性通過受體以胞吞作用直接將藥物作用于腫瘤細胞，因其無需使用溶劑，所以輸注時間更短，給藥前無需抗過敏預防用藥，具有較高的抗腫瘤活性，最終達到遏制腫瘤進展的作用[9-10]。2種藥物聯(lián)合治療胃癌術后復發(fā)，可發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，提高治療效果。本研究結果顯示，治療后無論是mOS、mPFS，還是疾病控制率及有效率，聯(lián)合組均高于單藥組。提示聯(lián)合用藥的治療效果優(yōu)于單獨使用替吉奧。唐程等[11]研究發(fā)現(xiàn)，以白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療胃癌腹膜轉移，可延長患者的生存時間，耐受性良好，療效可期。證實了聯(lián)合用藥的療效。

腫瘤標志物與腫瘤進展情況、療效評價等密切相關[12]。CEA、CA19-9均是胃癌標志物，其表達水平與癌癥發(fā)展程度相關，而且是療效評價的良好指標[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組CA72-4、CA19-9、CEA水平均降低，且聯(lián)合組低于單藥組。腫瘤標志物水平的降低，提示患者病情好轉，腫瘤細胞的增殖與轉移受到抑制，預后較好。劉甜等[14]以白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療老年晚期胰腺癌，結果顯示不良反應可耐受，療效較好。本研究結果也顯示，兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明聯(lián)合用藥治療未增加不良反應，安全性較高，證實了聯(lián)合用藥的療效。

綜上所述，以白蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌術后復發(fā)，可延長患者生存時間，有效提高疾病控制率，降低腫瘤標志物水平，且未增加不良反應，安全性較高，療效顯著。