孔憲誠(chéng)， 黃建平， 閻良， 湯雪峰

在我國(guó)，胃癌的發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響著患者的生命健康[1]。胃癌治療多以手術(shù)切除為主，但是大部分胃癌患者手術(shù)后易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，如何防止胃癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[2]。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)通過(guò)熱化療及循環(huán)灌注液的沖刷作用可有效殺滅并清除殘留腫瘤及微小病灶，臨床療效顯著，是預(yù)防胃癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的有效方式[3-4]。糖類(lèi)抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)、糖類(lèi)抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是臨床常用的腫瘤標(biāo)志物，根據(jù)其表達(dá)水平可評(píng)估腫瘤的病情進(jìn)展、治療效果及預(yù)后等[5]。但關(guān)于HIPEC對(duì)不同Borrmann分型進(jìn)展期胃癌療效的相關(guān)研究較少。本研究回顧分析胃癌患者165例臨床資料，探討HIPEC治療不同Borrmann分型進(jìn)展期胃癌的療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院2011年1月至2016年1月收治的Ⅲb期胃癌患者165例，均行腹腔鏡下胃癌根治術(shù)治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為Ⅲb期胃癌；②首次就診；③無(wú)全身化療禁忌證；④術(shù)后可按時(shí)復(fù)診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他惡性腫瘤；②合并有消化系統(tǒng)其他器質(zhì)性疾??；③有嚴(yán)重心肺疾??；④依從性較差者。165例患者中82例術(shù)后行常規(guī)靜脈化療(對(duì)照組)，其中男46例、女36例，年齡38～78(58.56±7.31)歲，Borrmann分型：Ⅰ型15例，Ⅱ型28例，Ⅲ型24例，Ⅳ型15例；83例術(shù)后行靜脈化療聯(lián)合HIPEC(觀察組)，其中男47例、女36例，年齡38～79(59.31±7.72)歲，Borrmann分型：Ⅰ型13例，Ⅱ型29例，Ⅲ型26例，Ⅳ型15例。兩組患者性別(χ2=1.652)、年齡(t=0.978)、Borrmann分型(χ2=1.306)對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組術(shù)后采用FOLFOX方案行常規(guī)全身靜脈化療。第1天，奧沙利鉑(哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20103039)100 mg/m2靜脈滴注;第1～5天，亞葉酸鈣(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20055569)200 mg/m2靜脈滴注;第1～5天， 5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H31020593)500 mg/m2。4周為1個(gè)化療周期。觀察組術(shù)后靜脈化療方法同對(duì)照組;HIPEC:將患者麻醉后，行腹腔穿刺，置入腹腔熱灌注管，灌注管連接RHL-2000B熱灌注機(jī)(威海市博華醫(yī)療設(shè)備有限公司)，向腹腔灌入加熱至43 ℃的灌注液，灌注液成分為：順鉑[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073652] 100 mg/m2聯(lián)合5-氟尿嘧啶500 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液3 000 ml中，初始灌注流量為400 ml/min，30 min后若患者無(wú)明顯不適，可調(diào)節(jié)至600 ml/min，灌注期間密切監(jiān)控患者的各項(xiàng)生命體征，灌注結(jié)束后，使用引流管緩慢放出灌注液，剩余約1 000 ml于腹腔，3 h后再排凈。每周1次，兩組患者均治療24周后評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo) (1)近期臨床療效[6]：①完全緩解：腫瘤完全消失，并且未出現(xiàn)新發(fā)病灶，持續(xù)≥1個(gè)月；②部分緩解：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積縮小≥50%，其他病變無(wú)進(jìn)行性加重，持續(xù)≥1個(gè)月；③穩(wěn)定：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積縮小<50%或增大≤25%；④惡化：腫瘤最大徑與最大垂直徑乘積增大>25%。疾病控制率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)×100%，治療有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%，病死率=治療期間死亡例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)血清腫瘤標(biāo)志物(CA72-4、CA19-9、CEA)水平：分別于治療前及治療后2周抽取患者空腹肘靜脈血4 ml，以3 000 r/min離心10 min后，取上清液待測(cè)，用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)CA72-4、CA19-9水平，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CEA水平。(3)不良反應(yīng)：觀察腹痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。(4)并發(fā)癥：觀察有無(wú)切口感染、吻合口瘺、十二指腸殘端瘺等并發(fā)癥發(fā)生情況。(5)隨訪(fǎng)：術(shù)后2年內(nèi)，每3個(gè)月隨訪(fǎng)復(fù)查1次；術(shù)后2～5年，每半年隨訪(fǎng)復(fù)查1次。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者CA72-4、CA19-9、CEA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CA72-4、CA19-9、CEA水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和觀察組患者治療前后CA72-4、CA19-9、CEA水平比較

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組和觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

2.3 治療后兩組患者的近期臨床療效比較 治療后，觀察組患者疾病控制率、治療有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；兩組患者病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 治療后對(duì)照組和觀察組患者的近期臨床療效比較 [例(%)]

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組和觀察組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較 [例(%)]

2.5 兩組不同Borrmann分型胃癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及5年生存率比較 Borrmann Ⅰ型共28例，失訪(fǎng)4例，剩余患者中對(duì)照組12例，觀察組12例，兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及5年生存率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Borrmann Ⅱ型共57例，失訪(fǎng)7例，剩余患者中對(duì)照組26例，觀察組24例，兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及5年生存率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Borrmann Ⅲ型共50例，失訪(fǎng)5例，剩余患者中對(duì)照組22例，觀察組23例，觀察組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，5年生存率高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Borrmann Ⅳ型共30例，失訪(fǎng)2例，剩余患者中對(duì)照組14例，觀察組14例，觀察組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，5年生存率高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表5。

表5 胃癌不同Borrmann分型對(duì)照組和觀察組患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及5年生存率比較 [例(%)]

3 討論

胃癌好發(fā)于50歲以上的中老年人群，男女發(fā)病率之比為2∶1[7]。近年來(lái)，隨著人們飲食習(xí)慣的改變，胃癌的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢(shì)，且日益年輕化，絕大多數(shù)胃癌患者早期無(wú)明顯癥狀，易被誤診為胃炎、胃潰瘍等其他消化系統(tǒng)慢性疾病。然而，隨著疾病的進(jìn)展，患者可出現(xiàn)上腹部疼痛加重、食欲下降、乏力或進(jìn)行性吞咽困難等癥狀，此時(shí)癌細(xì)胞多數(shù)已侵犯肌層，超越黏膜下層，突破漿膜，進(jìn)入進(jìn)展期。進(jìn)展期胃癌多以手術(shù)治療為主，原則上需切除癌灶及大部分或全部可能受浸潤(rùn)的胃壁組織以及胃周?chē)馨徒Y(jié)，重建消化道[8]。但是有研究表明，大多數(shù)進(jìn)展期胃癌患者經(jīng)手術(shù)治療后極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)或腹膜轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為39%～45%[9]。因此，術(shù)后應(yīng)對(duì)患者采取輔助性化療防止復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，對(duì)提高患者預(yù)后具有重要意義。

傳統(tǒng)術(shù)后化療以靜脈化療為主，此方法可使化療藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，但是到達(dá)腹腔的藥物濃度較低，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力較差，難以取得令人滿(mǎn)意的抑制腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的效果[10]。近年來(lái)，HIPEC成為治療胃癌的新措施[11]，其通過(guò)將含有化療藥物的熱生理鹽水灌注到腹腔中，利用熱效應(yīng)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞膜的通透性，增加藥物的滲透性，且可以循環(huán)灌注，并精準(zhǔn)保持恒溫，延長(zhǎng)藥物與腫瘤接觸時(shí)間，促進(jìn)化療藥物與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，可有效殺滅和清除腹腔內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞以及微小病灶，達(dá)到遏制腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的作用[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者疾病控制率及治療有效率均高于對(duì)照組，說(shuō)明HIPEC在防止術(shù)后胃癌腹膜轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)方面更有優(yōu)勢(shì)。本研究還對(duì)不同Borrmann分型胃癌患者的HIPEC治療效果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于Borrmann Ⅰ型、Ⅱ型患者，兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率及5年生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)于Borrmann Ⅲ型、Ⅳ型患者，觀察組患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對(duì)照組，5年生存率高于對(duì)照組，提示HIPEC對(duì)延長(zhǎng)Borrmann Ⅲ型、Ⅳ型患者的生存期效果更佳。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HIPEC未增加并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。詹宏杰等[13]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后HIPEC有利于提高Borrmann Ⅲ型及Ⅳ型進(jìn)展期胃癌患者的5年生存率，延長(zhǎng)生存期，且未增加并發(fā)癥，與本研究結(jié)果基本一致。

腫瘤標(biāo)志物與腫瘤進(jìn)展情況、療效評(píng)價(jià)等密切相關(guān)[14]。CEA、CA19-9均是胃癌的腫瘤標(biāo)志物，其中CEA是一種酸性糖蛋白，具有人類(lèi)胚胎抗原特性，主要存在于癌細(xì)胞表面，其表達(dá)水平與癌癥惡性程度密切相關(guān)[15]。CA19-9屬于低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，是細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，是消化系統(tǒng)較為敏感的腫瘤標(biāo)志物。部分研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的CA19-9陽(yáng)性率為25%～60%[16]。CA72-4是一種具有高分子糖蛋白結(jié)構(gòu)的廣譜腫瘤標(biāo)志物，CA72-4診斷胃癌的靈敏度可達(dá)40%～60%，且對(duì)于胃癌分期及療效評(píng)價(jià)也具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CA72-4、CA19-9、CEA水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，預(yù)示觀察組患者病情預(yù)后較好。周志林等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)胃癌患者行胃癌根治術(shù)后聯(lián)合HIPEC治療，可改善患者生活質(zhì)量，降低血清腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CEA的水平。與本研究結(jié)果類(lèi)似，證實(shí)了胃癌根治術(shù)后行HIPEC可以降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

綜上所述，對(duì)進(jìn)展期胃癌患者行胃癌根治術(shù)后聯(lián)合HIPEC治療，可提高Borrmann Ⅲ型及Ⅳ型患者的5年生存率，降低5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，降低血清腫瘤標(biāo)志物CA72-4、CA19-9、CEA水平，療效顯著，且并發(fā)癥及不良反應(yīng)的發(fā)生率未增加，安全性較高，值得在臨床上推廣應(yīng)用。