譚亞娣， 趙萌， 張秀梅， 趙杰， 翟運開

食管癌是一種發(fā)生在食管上皮組織的惡性腫瘤，分為食管鱗癌與食管腺癌。全球2018年食管癌新發(fā)病例約為57.2萬例，在36種惡性腫瘤中占3.2%，排第7位，死亡病例約為50.8萬例，占5.3%，排第6位[1]。中國是食管癌的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)仍占全世界一半以上[2-3]，發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別排第6位和第4位，且95%以上都是食管鱗癌[2, 4]。食管癌在當前手術(shù)和放化療為主的治療措施下，5年生存率不足20%[5-6]。生存率低的重要原因是食管癌初期癥狀不明顯，確診后基本為癌癥晚期。精準醫(yī)學(xué)帶來癌癥診療改善的希望[7]，分子診斷和現(xiàn)代影像學(xué)有望改善食管癌的篩查和診斷，而靶向治療和免疫療法有望改善食管癌的個性化診療和預(yù)后[8-12]。

為了全面了解精準醫(yī)學(xué)在食管癌領(lǐng)域的科研和臨床診療的應(yīng)用現(xiàn)狀，文章對近10年來國內(nèi)外關(guān)于食管癌精準醫(yī)學(xué)和個體化治療的相關(guān)文獻進行了搜索和分析，以期了解食管癌精準治療的研究進展和未來的發(fā)展方向，為患者的個體化治療或精準治療臨床研究提供參考信息。

1 文獻數(shù)據(jù)

以萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和科學(xué)引文索引(SCI)網(wǎng)絡(luò)版,即Web of Science 數(shù)據(jù)庫為檢索對象，時間跨度為2011年1月1日至2020年12月31日，共10年。為提高查全率和查準率，選擇高級檢索方式，萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)的檢索式：AB = (食管癌 OR 食道癌) AND AB = (精準 OR 個體化治療 OR 基因 OR 靶向治療 OR 免疫治療 OR 分子標志物 OR 免疫組化 OR 生物標志物 OR 腫瘤標志物 OR 蛋白質(zhì)組學(xué) OR 影像組學(xué))；Web of Science 的檢索式：TS = (esophageal cancer) AND TS = (precision OR individualization OR gene OR targeted therapy OR immunotherapy OR molecular markers OR immunohistochemistry OR biomarkers OR tumor markers OR proteomics OR radiomics)。

使用Excel軟件、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)的在線可視化工具和Web of Science 在線的分析檢索功能對檢索到的結(jié)果進行計量分析，內(nèi)容包括相關(guān)文獻的年發(fā)文量、出版物來源、發(fā)文機構(gòu)、文獻類型、國家和地區(qū)以及學(xué)科分布。

2 分析結(jié)果

根據(jù)文獻數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中共檢索出中文文獻6 869篇，其中學(xué)術(shù)期刊論文3 751篇(54.6%)、學(xué)位論文2 820篇(42.0%)、會議論文298篇(5.8%)。Web of Science 數(shù)據(jù)庫中共檢索出7 773篇英文文章。其中學(xué)術(shù)期刊論文6 763篇(87.0%)、綜述853篇(11.0%)、會議摘要93篇 (1.2%)。

2.1 總發(fā)文趨勢

將中文和英文文獻按照年份2011—2020年繪制發(fā)文量變化圖(見圖1)，可以看出，隨著時間的推移，中文文章的數(shù)量呈逐年遞減的趨勢，而英文文章數(shù)量則有逐年遞增趨勢。該變化原因可能是中國研究人員在近年更多地將文章發(fā)表在了外文的期刊雜志。

圖1 2011—2020年食管癌精準醫(yī)療主題學(xué)術(shù)論文在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)(1A)和Web of Science數(shù)據(jù)庫(1B)年發(fā)文量趨勢

2.2 高發(fā)文期刊分布

通過期刊發(fā)表相關(guān)文獻的數(shù)量可了解期刊和研究領(lǐng)域的關(guān)系，也可一定程度上反映文章的質(zhì)量和水平。將檢索到的中文文獻根據(jù)發(fā)表文獻的數(shù)量進行期刊排名，其中發(fā)表數(shù)量前10名的見圖2?！冬F(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)》以111篇排名第1，《中華實驗外科雜志》以78篇排名第2，《中華腫瘤防治雜志》以69篇排名第3，《中國老年學(xué)雜志》以68篇排名第4。后續(xù)6種期刊的發(fā)文數(shù)量差別不大。這發(fā)文量大的10大期刊中，6種期刊的名稱中含有“腫瘤”或者“癌癥”字樣，2種期刊的名稱中分別有“外科”和“老年學(xué)”字眼，說明食管癌的治療中外科相當重要，而從發(fā)病來講，老年患者占了多數(shù)。

圖2 食管癌精準醫(yī)療主題近10年發(fā)表文章最多的10大中文刊物

對Web of Science數(shù)據(jù)庫所檢索到的英文文獻根據(jù)期刊發(fā)文數(shù)量進行排名(見圖3)，《ONCOTARGET》以258篇(3.3%)排名第1，《ONCOLOGY LETTERS》以239篇(3.1%)排名第2，《PLOS ONE》以219篇(2.8%)排名第3。發(fā)文超過100篇的共10種期刊。其中6種刊名都有onco-或tumor/cancer文字，1種有表示部位的esophagus和gastroenter-文字，1種刊名強調(diào)pathology，還有1種是內(nèi)容龐雜發(fā)文量巨大的開放期刊《PLOS ONE》。另外在發(fā)文量排名第11～15的英文期刊中，3種期刊刊名含cancer, onco- 文字，1種是內(nèi)容較廣的臨床和實驗醫(yī)學(xué)，還有1種也是內(nèi)容龐雜發(fā)文量巨大的開放期刊《SCIENTIFIC REPORTS》。

圖3 Web of Science數(shù)據(jù)庫中食管癌精準醫(yī)療主題近10年發(fā)表文章最多的15種英文刊物

2.3 高發(fā)文機構(gòu)分布

通過機構(gòu)發(fā)文量情況可以了解到該機構(gòu)在該領(lǐng)域的研究成果情況及相應(yīng)的影響力。對中文文獻選取了排名前16名的發(fā)文機構(gòu)進行匯總分析，其中河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院187篇、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院129篇、新疆醫(yī)科大學(xué)77篇分列第1、2、3名(見圖4)。對英文文獻選取了排名前9的發(fā)文機構(gòu)進行匯總分析，共9家,中國占了7家，其他2家為美國的大學(xué)和醫(yī)學(xué)中心。前4名均被中國的高校所占據(jù)，其中中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院592篇(7.6%)，鄭州大學(xué)442篇(5.7%)，中山大學(xué)293篇(3.8%)、分列第1、2、3名(見圖5)。

圖4 萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中食管癌精準醫(yī)療主題近10年中文論文高發(fā)文機構(gòu)排名

圖5 Web of Science數(shù)據(jù)庫中食管癌精準醫(yī)療主題近10年英文論文高發(fā)文機構(gòu)排名

2.4 國家分布

對Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索出的7 773篇英文文獻根據(jù)國家的發(fā)表文章數(shù)量進行排名(見圖6)，中國以4 136篇文章(53.2%)排名第1，其次是美國1 657篇(21.3%)，排名第3的是日本，數(shù)量為835篇(10.7%)；德國、英國、荷蘭分別以321篇，260篇和190篇列第4、5、6位。從這些數(shù)據(jù)可以看出，中國的發(fā)文數(shù)量已遠超國際上的其他國家，占據(jù)所有發(fā)文量的50%以上。這和中國的食管癌發(fā)病數(shù)是成比例的。

圖6 Web of Science數(shù)據(jù)庫中食管癌精準醫(yī)療主題近10年英文論文發(fā)文國家/地區(qū)排名

2.5 學(xué)科分布

學(xué)科分布可以更直觀的了解現(xiàn)在研究的熱點領(lǐng)域和方向。6 869篇中文文獻中有5 082篇(83.0%)是腫瘤學(xué)文章，其他分別是中國醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)等,見圖7。在7 773篇英文文獻中有3 946篇(50.8%)是Oncology，其他學(xué)科依次分別是Gastroenterology Hepatology 754篇(9.7%)，Cell Biology 727篇(9.4%)，Research Experimental Medicine 723篇(9.3%),見圖8。

圖7 萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中食管癌精準醫(yī)療主題近10年中文論文的學(xué)科分布

圖8 Web of Science數(shù)據(jù)庫中食管癌精準醫(yī)療主題近10年英文論文的學(xué)科分布

2.6 關(guān)鍵詞分析

2.6.1 萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)關(guān)鍵詞匯總分析 對萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)所搜文獻提取的中文關(guān)鍵詞進行匯總，并生成云詞圖分析顯示，目前中國關(guān)于食管癌個體化治療的研究主要集中在食管鱗癌的研究上。主要研究內(nèi)容主要集中在細胞增殖、基因和蛋白表達的研究方面，主要研究目的是探索食管癌的發(fā)病機制和病理機制。研究的熱點還包括如何改善預(yù)后效果，如何篩選最佳的食管癌分子診斷標志物(見圖9)。

圖9 萬方數(shù)據(jù)庫食管癌研究關(guān)鍵詞的云詞圖

2.6.2 Web of Science數(shù)據(jù)庫關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析 采用VOSviewer軟件對所搜Web of Science數(shù)據(jù)庫英文文獻進行關(guān)鍵詞分析，關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次前10位由高到低分別為Esophageal cancer(食管癌)1 361次，Esophageal squamous cell carcinoma(食管鱗狀細胞癌)1 236次，Prognosis(預(yù)后)642次，Gastric cancer(胃癌)292次，Immunohistochemistry(免疫組織化學(xué))276次，Esophageal adenocarcinoma(食管腺癌)244次，Meta-analysis 211次，Biomarker(生物標記物)204次，Invasion(浸潤)154次，Proliferation(增殖)198次，主要研究集中在食管癌的預(yù)后、診斷生物標志物、食管癌細胞的浸潤、增殖和凋亡等(見圖10)，各關(guān)鍵詞之間連接較為緊密。

注：圖中的節(jié)點越大，代表關(guān)鍵詞頻次越高，不同的顏色代表不同的聚類，各連線代表各關(guān)鍵詞之間的共現(xiàn)關(guān)系

3 討論

中國是一個食管癌高發(fā)的國家[13-14]，對該領(lǐng)域的文獻分析顯示，中國在食管癌的臨床和基礎(chǔ)科研方面做出了相當大的投入，也充分利用了中國的患者資源。近10年來在國際學(xué)術(shù)期刊上該領(lǐng)域的論文發(fā)表數(shù)量逐年上升[15-18]，而來自中國醫(yī)療科研機構(gòu)的論文占了一半以上。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、鄭州大學(xué)、中山大學(xué)、南京醫(yī)科大學(xué)等院校在食管癌領(lǐng)域的國際期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文數(shù)量居世界前列。

從研究內(nèi)容看，熱詞分析顯示主要是細胞增殖、浸潤、凋亡、基因和蛋白表達，常在探索食管癌的發(fā)病機制和病理機制，以及預(yù)后，篩選診斷分子標志物等，研究偏向基礎(chǔ)方面?；A(chǔ)研究領(lǐng)域的細胞增殖、凋亡和浸潤等研究有與臨床意義關(guān)聯(lián)的老問題[19-21]。而熱詞里少見臨床內(nèi)容的流行病學(xué)、治療、臨床研究、指南等，實際上這樣的文獻也有一部分，且相當重要，顯示了科研文獻的前瞻性和探索性，如大型臨床研究和學(xué)會權(quán)威指南等能決定臨床實踐的現(xiàn)實，非常重要，但這樣的論文數(shù)量少，所以按熱詞頻率分析就會被淹沒，這也是文獻分析的局限性之一。中國的醫(yī)療機構(gòu)人員近年來職稱評定需要發(fā)表科研論文，中國在此領(lǐng)域發(fā)文量的全球第一也與此相關(guān)。

綜上，從文獻分析結(jié)果來看，中國在食管癌精準醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的投入、研究和成果從數(shù)量上是領(lǐng)先的，這為后續(xù)的高速和優(yōu)質(zhì)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。但中國在食管癌精準醫(yī)療研究方面還有提升空間，改進篩查機制，研究掌握miRNAs表達譜,結(jié)合影像診斷可望改善食管癌患者的早期診斷[5, 22]；在治療過程中監(jiān)測治療效果,針對不同分期患者制定最佳的治療方案，改善患者預(yù)后[23-31]。在未來研究中，靶向治療、免疫治療等治療手段將會是食管癌的重要治療方法，不斷探索新的有效藥物，提高療效、降低毒性將是食管癌治療學(xué)上發(fā)展的重要任務(wù)之一，詳細分析食管癌患者的基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面因素的異質(zhì)性從而制定出個性化診斷和治療措施，是未來臨床研究的關(guān)注重點。