葉巍， 相加慶

世界范圍內(nèi)，食管癌為第八大常見(jiàn)惡性腫瘤，其死亡率在所有惡性腫瘤中位列第6。在我國(guó)，食管癌新發(fā)病例數(shù)在所有惡性腫瘤中位列第6位，其死亡人數(shù)位列第4位[1]。鱗狀細(xì)胞癌是我國(guó)食管癌的主要病理類(lèi)型。對(duì)于病灶局限的早期食管癌患者，手術(shù)仍是首選方法。盡管淋巴結(jié)狀態(tài)(包括陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域數(shù)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度)已被證明是影響食管癌預(yù)后的重要因素[2-4]，但對(duì)于淋巴結(jié)清掃的范圍一直存在爭(zhēng)議。有人認(rèn)為擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃能盡可能切除腫瘤并減少術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性[5]；也有研究表明，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃會(huì)帶來(lái)更大的手術(shù)創(chuàng)傷，增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和術(shù)后病死率[6-7]。隨著綜合治療模式在食管癌治療中的普及，食管外科會(huì)遇到更多的接受過(guò)新輔助化療的患者，對(duì)于這部分患者如何在術(shù)中既能做到合理、廣泛淋巴結(jié)清掃，又能避免因淋巴結(jié)清掃過(guò)多、手術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)帶來(lái)的手術(shù)創(chuàng)傷是亟需解決的問(wèn)題。本研究旨在探究新輔助化療后食管鱗癌殘存淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律，為這部分患者術(shù)中淋巴結(jié)清掃范圍和清掃重點(diǎn)提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 病例資料 收集2014年1月至2017年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科食管癌術(shù)后患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受新輔助化療的食管癌患者；②術(shù)后病理為鱗癌；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)目小于6個(gè)；②圍手術(shù)期死亡。220例食管癌患者接受了新輔助化療，排除腺癌、小細(xì)胞癌、其他類(lèi)型的癌以及原發(fā)腫瘤病理類(lèi)型無(wú)法明確的病例，最終188例鱗癌病例納入研究。所有患者的分期按照美國(guó)癌癥分期聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee for Caner staging manuals，AJCC)第8版TNM分期[8]中的新輔助化療后病理分期(ypTNM)重新分期?；颊吲R床資料詳見(jiàn)表1。

表1 入組188例患者的臨床資料統(tǒng)計(jì)[例(%)]

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備 術(shù)前影像學(xué)(CT，B超)提示腫瘤體積較大或與周?chē)M織(氣管、主肺動(dòng)脈等)關(guān)系密切或腫大淋巴結(jié)較多的患者需進(jìn)行2個(gè)療程新輔助化療。影像學(xué)資料中淋巴結(jié)長(zhǎng)徑<5 mm的淋巴結(jié)一般無(wú)法檢出，長(zhǎng)徑>10 mm則認(rèn)為存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9-10]。新輔助化療常用方案為紫杉醇或5-氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)。新輔助化療完成后2周復(fù)查胸部CT，對(duì)比前片，若原發(fā)腫瘤體積縮小或腫大淋巴結(jié)較前有所消退則考慮手術(shù)。

1.3 手術(shù)方式 本中心食管癌根治術(shù)主要采用以下3種術(shù)式：三切口的McKeown術(shù)式通常用于切除中上段食管癌，兩切口的Ivor-Lewis術(shù)式和單切口的Sweet術(shù)式通常用于切除中下段食管癌。

1.4 淋巴結(jié)清掃 清掃的淋巴結(jié)按照解剖位置命名并送至本院病理科詳細(xì)檢驗(yàn)。本院病理科食管癌淋巴結(jié)分組命名參考日本食管協(xié)會(huì)(Japan Esophagus Society, JES)淋巴結(jié)區(qū)域分組[11]。具體淋巴結(jié)分組見(jiàn)表2。

表2 本組淋巴結(jié)命名及分組(按淋巴結(jié)區(qū)域分類(lèi))

1.5 病理檢查 術(shù)中切除的組織標(biāo)本經(jīng)由本院病理科醫(yī)生獨(dú)立檢驗(yàn)記錄，所有患者的臨床資料對(duì)其保密。參照NCCN(美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)，National Comprehensive Cancer Network)食管癌指南，所有與病理分期有關(guān)的信息(腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等)均被記錄下來(lái)。所有病例均按照AJCC第8版ypTNM重新分期。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用EXCEL、SPSS24.0版本數(shù)據(jù)分析軟件進(jìn)行所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。本研究中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率=淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例數(shù)/總病例數(shù)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度=陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)/總淋巴結(jié)數(shù)。利用χ2檢驗(yàn)和logistic回歸分析影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)清掃范圍及數(shù)目 188例患者共清掃淋巴結(jié)4 980枚，淋巴結(jié)清掃中位數(shù)為24枚，平均數(shù)為(26.49±13.31)枚。其中101例患者共存在409枚轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)?？偭馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移率為53.7%(101/188)，總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度為8.2%(409/4 980)。進(jìn)行3野清掃的病例平均陽(yáng)性殘存淋巴結(jié)數(shù)目要大于僅進(jìn)行2野清掃的病例[(3.78±4.59)vs.(1.78±3.53)]。詳細(xì)淋巴結(jié)清掃數(shù)目及范圍見(jiàn)表3。

表3 淋巴結(jié)清掃范圍及數(shù)目

2.2 新輔助化療后殘存淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律 在所有的殘存轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中，頸部食管旁淋巴結(jié)(12.5%)是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，其次為胃小彎淋巴結(jié)(12.0%)和胃左動(dòng)脈旁淋巴結(jié)(11.3%)。右肺門(mén)、橫膈、后縱隔、脾動(dòng)脈、腹腔干淋巴結(jié)因清掃數(shù)目較少，均未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。而肝總動(dòng)脈旁、隆突下和左肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為少見(jiàn)，轉(zhuǎn)移頻率分別為2.8%、3.7%、4.4%。具體到不同位置的食管癌中，上段食管癌以右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(17.1%)最為多見(jiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要出現(xiàn)在頸部及上縱隔區(qū)域；中段食管癌最常出現(xiàn)頸部食管旁淋巴結(jié)(16.7%)轉(zhuǎn)移，各區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較均勻彌散；下段食管癌在腹腔區(qū)域(賁門(mén)周、胃小彎、胃左動(dòng)脈旁)較易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為16.1%、17.7%、16.7%，見(jiàn)圖1。

圖1 上段食管癌(1A)、中段食管癌(1B)、下段食管癌(1C)、食管癌總(1D)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率統(tǒng)計(jì)圖

關(guān)于不同腫瘤浸潤(rùn)深度(T)下殘存淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，從圖2可以看到，總體來(lái)說(shuō)殘存淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤浸潤(rùn)深度之間無(wú)明顯規(guī)律可循。不管腫瘤浸潤(rùn)深度如何，淋巴結(jié)陰性病例所占比例最高而轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)超過(guò)6個(gè)的病例(N3期)所占比例最低。在所有T分組中，T0期病例淋巴結(jié)陰性比例最高。

圖2 不同腫瘤浸潤(rùn)深度下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目統(tǒng)計(jì)圖

腫瘤位置與殘存淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域的關(guān)系詳見(jiàn)表4。上段食管癌較易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而中下縱隔及腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為少見(jiàn)；下段食管癌則相反，下縱隔及腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為多見(jiàn)而頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少。無(wú)論原發(fā)腫瘤位置如何，上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均較常見(jiàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，其次為上縱隔區(qū)域，下縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最為少見(jiàn)。

表4 不同解剖位置食管癌淋巴結(jié)各區(qū)陽(yáng)性比例統(tǒng)計(jì)表[例(%)]

“跳躍性轉(zhuǎn)移”指病例存在頸部或(和)腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但不存在縱隔(胸部)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。本研究中，在101例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中共33例出現(xiàn)了“跳躍性轉(zhuǎn)移”，3野清掃病例中有9例，2野清掃病例中有24例，見(jiàn)表5。

表5 淋巴結(jié)陽(yáng)性區(qū)域統(tǒng)計(jì)表(例)

2.3 影響新輔助化療后殘存淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素 從單因素分析(表6)中可以看出，在所有新輔助化療后手術(shù)的病例中，女性、存在神經(jīng)侵犯以及未接受過(guò)新輔助放療的食管癌患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，原發(fā)腫瘤位置越靠下，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則與術(shù)前是否接受過(guò)新輔助放療有關(guān)。多因素分析中，原發(fā)腫瘤位置、有無(wú)神經(jīng)侵犯、是否接受過(guò)新輔助放療是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(表7)。

表6 影響總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

表7 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因子多因素分析

3 討論

絕大多數(shù)需進(jìn)行新輔助化療的患者是因其腫瘤體積較大或與周?chē)M織關(guān)系密切而預(yù)計(jì)較難達(dá)到R0切除，這部分患者化療前臨床分期多為T(mén)3、T4期。本研究入組病例中有44.7%的T0～T2期病例，這可能與新輔助化療使部分患者的原發(fā)腫瘤體積縮小，降低了T分期有關(guān)。本研究中總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為53.7%(101/188)，總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度為8.2%(409/4 980)。這與既往關(guān)于食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報(bào)道結(jié)果一致。在Li等[12]的報(bào)道中，共52.5%(714/1 361)的病例出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度為7.9%(2 634/33 253)。

將所有殘存淋巴結(jié)按解剖部位分類(lèi)，(頸胸)食管旁淋巴結(jié)、鎖骨上淋巴結(jié)、氣管旁淋巴結(jié)和胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例最高。這一結(jié)果也驗(yàn)證了解剖觀察：食管黏膜下淋巴引流管道在縱隔沿賁門(mén)周向上走行并在喉返神經(jīng)處匯入右側(cè)靜脈角，構(gòu)成食管旁喉返神經(jīng)鏈，最終使頸、胸、腹各淋巴引流區(qū)域相連通[13-15]。此結(jié)果與Li等[12]的報(bào)道基本一致，唯一不同的是Li等的研究中頸部淋巴結(jié)(頸段食管2.6%、左鎖骨上5.1%、右鎖骨上4.6%)轉(zhuǎn)移度較低，而本研究中頸部淋巴結(jié)(頸段食管12.5%、左鎖骨上8.5%、右鎖骨上10.0%)轉(zhuǎn)移度較高。需進(jìn)行新輔助化療的患者一般腫瘤體積較大(T分期較晚)，如此的選擇偏倚導(dǎo)致納入本研究的T4期病例較多，占28.7%(54/188)，而Li的報(bào)道中T4期病例僅占2.9%(39/1 361)。Li等[12]的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤(rùn)深度(T)是影響頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，T3～T4期病例較Tis～T2期病例更易發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。因此，較多的T4期病例導(dǎo)致頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度較高。以上結(jié)果提示我們?cè)趯?duì)接受過(guò)新輔助化療的患者進(jìn)行手術(shù)時(shí)，需進(jìn)行頸胸腹3野清掃。

本研究也發(fā)現(xiàn)食管癌原發(fā)腫瘤的位置和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。上段食管癌更易發(fā)生上行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，下段食管癌更易發(fā)生下行轉(zhuǎn)移；中段食管癌存在雙向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但以下行轉(zhuǎn)移為主。這一結(jié)果基本與未接受新輔助化療的食管癌相關(guān)研究結(jié)果一致。有研究表明，上段食管癌最易出現(xiàn)上縱隔淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而下段食管癌則以賁門(mén)周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)[15-16]。本研究還發(fā)現(xiàn)無(wú)論原發(fā)腫瘤位置如何，上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均較常見(jiàn)，上、中、下段食管癌中轉(zhuǎn)移比例分別為21.4%、19.8%、20.1%。右胸術(shù)式(McKeown術(shù)式，Ivor-Lewis術(shù)式)較左胸術(shù)式更利于清掃上縱隔淋巴結(jié)(喉返神經(jīng)旁、氣管旁和食管旁淋巴結(jié))。Li等[17]一項(xiàng)關(guān)于食管癌左右胸術(shù)式的臨床試驗(yàn)也表明右胸術(shù)式相比于左胸術(shù)式能使患者生存獲益尤其是對(duì)存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及切緣陽(yáng)性的患者。上縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的廣泛性更能體現(xiàn)右胸術(shù)式的優(yōu)勢(shì)，對(duì)新輔助化療后的患者亦是如此。

“跳躍性轉(zhuǎn)移”是因?yàn)槭彻馨┘?xì)胞可延淋巴管道長(zhǎng)距離播散而不進(jìn)入食管周?chē)牧馨徒Y(jié)內(nèi)。本研究中，在101例存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中共有33例出現(xiàn)了“跳躍性轉(zhuǎn)移”。在一些表淺腫瘤中，前哨淋巴結(jié)活檢已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于診斷治療，但在食管癌中由于“跳躍性轉(zhuǎn)移”現(xiàn)象的存在，前哨淋巴結(jié)的確定十分困難。

原發(fā)腫瘤浸潤(rùn)深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系并不明顯，這與既往研究結(jié)果不同。Li等[12]的研究中，隨著腫瘤浸潤(rùn)深度的增加，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率亦隨之增加；T1a病例中僅2.2%的出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而T1b病例中高達(dá)32.9%。Nishimaki等[18]的研究也表明局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會(huì)隨著腫瘤組織浸潤(rùn)深度的增加而增加。一般認(rèn)為，這一現(xiàn)象的形成與食管特殊的淋巴解剖有關(guān)，位于黏膜下層的淋巴管既存在縱向交通，又能橫向穿透食管壁引流至附近的淋巴結(jié)，因此原發(fā)腫瘤一旦突破至黏膜下層，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性增加且與腫瘤浸潤(rùn)深度有關(guān)。本研究中，因?yàn)樾螺o助化療的作用，出現(xiàn)了29例T0期病例，其中有10例出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，在2例T1a病例中有1例出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，在19例T1b病例中有高達(dá)14例(73.7%)患者出現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這說(shuō)明與淋巴結(jié)相比，原發(fā)腫瘤可能對(duì)化療更敏感，新輔助化療可以降低T分期，而正是這部分患者T分期的改變使得T分期與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間無(wú)明顯規(guī)律可循。本研究中T4期病例較多(53/188)，但T4期病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，僅51%。而Li等[12]和嵇建等[19]對(duì)未接受新輔助化療的食管癌患者的報(bào)道中T4期病例雖僅占2.9%(39/1 361)和14.6%(18/123)，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)74.4%和72.2%，這提示新輔助化療對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的控制作用。

多因素分析表明原發(fā)腫瘤位置、有無(wú)神經(jīng)侵犯以及是否接受過(guò)新輔助放療是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。下段食管癌較上、中段食管癌更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這一發(fā)現(xiàn)從未在以往的研究中被報(bào)道，由于本研究樣本量仍較少，還需要未來(lái)大樣本的數(shù)據(jù)分析來(lái)驗(yàn)證這一結(jié)論。此外，同期新輔助放化療較單純新輔助化療能減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性，這啟示我們可以通過(guò)同期新輔助放化療來(lái)降低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率進(jìn)而改善預(yù)后。一項(xiàng)關(guān)于食管癌的Meta分析[20]表明新輔助放化療較新輔助化療能提高食管鱗癌3年生存率,而對(duì)食管腺癌來(lái)說(shuō)二者3年生存率無(wú)明顯差異。該研究建議以新輔助放化療后手術(shù)作為進(jìn)展期食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。這一結(jié)果也與本研究的發(fā)現(xiàn)一致。Li等[12]、Chen等[21]以及Huang等[22]的研究都發(fā)現(xiàn)T分期、腫瘤大小和腫瘤分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。然而本研究中以上因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)明顯的相關(guān)性，這可能是因?yàn)樾螺o助化療對(duì)原發(fā)腫瘤的殺傷作用導(dǎo)致部分病例T分期改變甚至出現(xiàn)T0期病例，最終導(dǎo)致與原發(fā)腫瘤相關(guān)的病理特征(浸潤(rùn)深度、大小、分化程度)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系消失。

本研究是為數(shù)不多的統(tǒng)計(jì)分析新輔助化療后食管癌殘存淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究。但由于新輔助化療在食管癌的治療中尚未普及，最終入組病例量依然不夠大。且很多患者化療前影像學(xué)資料缺失致使無(wú)法系統(tǒng)對(duì)比化療前后原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)變化規(guī)律。未來(lái)可以統(tǒng)計(jì)更大樣本的病例且讓這部分患者化療前統(tǒng)一行胸部CT檢查作為基線對(duì)照，通過(guò)對(duì)比化療前后原發(fā)腫瘤及淋巴結(jié)影像學(xué)變化和術(shù)后病理資料，分析新輔助化療對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影響。