任偉豪，張藝艦，卜 澤，陳鑫廷，孫 彪，張譽(yù)籍，王輝山

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管外科，遼寧 沈陽 110016

心力衰竭是一種復(fù)雜的綜合征，最常見病因之一是缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)。冠心病(coronary heart disease，CHD)作為一種典型的缺血性心臟疾病，會導(dǎo)致心肌組織的壞死和心肌收縮力的下降[1]。血運(yùn)重建是目前治療CHD的重要手段之一。目前，臨床上對于復(fù)雜性的CHD，尤其是左主干病變或嚴(yán)重三支病變，仍然主要采用冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft surgery，CABG)進(jìn)行治療。歐美國家更傾向于進(jìn)行體外循環(huán)心臟停跳CABG(on-pump CABG，ONCAB)，我國及其他亞洲國家則更多選擇非體外循環(huán)心臟不停跳CABG(off-pump CABG，OPCAB)[2-3]。腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是心血管疾病患者入院常用的化驗(yàn)指標(biāo)，能夠準(zhǔn)確地反映因心室容積擴(kuò)張、壓力超負(fù)荷或局部缺血引起的心室壁壓力增加[4]。目前，BNP水平是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中公認(rèn)的心力衰竭和急性冠狀動脈綜合征的診斷和預(yù)后指標(biāo)[5-6]。在CHD領(lǐng)域，BNP廣泛應(yīng)用于CHD患者術(shù)前心力衰竭進(jìn)展程度、冠狀動脈病變程度以及各類不良心血管事件的評估和預(yù)測[7-8]。本研究旨在探討術(shù)前血漿BNP與單純行OPCAB患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后間的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月1至12月31日于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管外科由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的治療團(tuán)隊(duì)治療的385例行擇期單純OPCAB的患者為研究對象，其中，男性275例，女性110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行冠狀動脈造影證明確需行CABG，并符合《冠狀動脈旁路移植術(shù)技術(shù)指南》[9]中的手術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前合并急慢性感染、嚴(yán)重肝腎功能不全、甲狀腺疾?。患痹\手術(shù)或同期需要行其他手術(shù)；罹患惡性腫瘤。所有患者均無絕對手術(shù)禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?/p>

1.2 手術(shù)方法 采用靜吸復(fù)合麻醉，麻醉后先常規(guī)獲取大隱靜脈。正中開胸，分離胸腺，剪開胸膜，獲取左乳內(nèi)動脈。在下一步操作進(jìn)行前行全身肝素化(肝素2 mg/kg)處理。懸吊心包，行心外探查，探查病變血管及升主動脈病變情況。先將左側(cè)乳內(nèi)動脈吻合于冠狀動脈的前降支上。再依據(jù)術(shù)中探查及術(shù)前冠狀動脈造影的情況，以大隱靜脈作為橋血管進(jìn)行其他部位的吻合。吻合完成后，檢查各吻合口有無出血，心臟回納原位，給予魚精蛋白中和肝素。

1.3 觀察指標(biāo) 所有納入研究患者的術(shù)前及圍術(shù)期臨床數(shù)據(jù)資料均通過查閱患者入院病歷獲得。(1)基線資料：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、既往行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療史，以及有無高血壓、糖尿病、心肌梗死、腦梗死。(2)術(shù)前化驗(yàn)指標(biāo)：BNP、肌鈣蛋白T(cardiac troponin，cTNT)、高敏C反應(yīng)蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐。(3)術(shù)前超聲指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室縮短分?jǐn)?shù)(left ventricular fractional shortening，F(xiàn)S)、每搏輸出量(stroke volume，SV)、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積。(4)手術(shù)資料：手術(shù)時間、移植血管數(shù)目。(5)術(shù)后資料：氣管插管時間、ICU滯留時間、住院天數(shù)。(6)存活情況。以上所有化驗(yàn)檢查均由我院檢驗(yàn)科按照操作規(guī)范及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)完成，所有超聲數(shù)據(jù)均由我院心血管外科心臟彩超室按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程檢查獲得。術(shù)后遠(yuǎn)期存活情況通過門診及電話隨訪的方式獲得。根據(jù)術(shù)后遠(yuǎn)期存活情況，將患者分為A組和B組并進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 385例患者經(jīng)過平均(5.25±0.25)年的隨訪，其中，存活350例(A組)，病死35例(B組)，病死率為9.1%(35/385)。B組患者的年齡、血肌酐水平、術(shù)前cTNT水平、術(shù)前血漿BNP水平高于A組，術(shù)前LVEF、術(shù)前FS低于A組，術(shù)前左室收縮末期容積大于A組，術(shù)后氣管插管時間、術(shù)后ICU滯留時間、住院天數(shù)長于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 截?cái)嘀荡_定與Kaplan-Meier生存分析 ROC曲線分析顯示，預(yù)測單純行OPCAB術(shù)后患者遠(yuǎn)期死亡的術(shù)前血漿BNP最佳截?cái)嘀禐?62.45 pg/ml，此時ROC曲線下面積為0.749，靈敏度為60%，特異度為80%。見圖1。根據(jù)術(shù)前血漿BNP最佳截?cái)嘀?，將患者分為BNP>762.45 pg/ml組(n=92)與BNP≤762.45 pg/ml組(n=293)，利用Kaplan-Meier生存分析描述兩組患者的生存差異，結(jié)果顯示，BNP>762.45 pg/ml組患者的術(shù)后遠(yuǎn)期存活率為77.2%(71/92)，低于BNP≤762.45 pg/ml組的95.2%(279/293)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖2。

圖1 術(shù)前血漿BNP預(yù)測OPCAB術(shù)后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險的ROC曲線 圖2 BNP≤762.45 pg/ml組與BNP>762.45 pg/ml組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

2.3 COX風(fēng)險回歸分析 將單因素分析中篩查出的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)及依據(jù)截?cái)嘀颠M(jìn)行的BNP分組(以下簡稱為BNP分組)作為影響單純OPCAB患者遠(yuǎn)期死亡的可疑影響因素納入COX風(fēng)險回歸分析。以基于最大似然估計(jì)向前逐步回歸分析法(Forward LR法)建立單純OPCAB患者遠(yuǎn)期預(yù)后風(fēng)險評估模型，最終篩選出的風(fēng)險評估模型中僅包含年齡、BNP分組、LVEF這3個變量。BNP分組和年齡的風(fēng)險比分別為3.219和1.002，兩者均>1，說明術(shù)前BNP水平越高、年齡越大的患者，行單純OPCAB術(shù)后遠(yuǎn)期死亡的風(fēng)險越高。而LVEF的風(fēng)險比<1，說明術(shù)前LVEF越高，單純行OPCAB患者術(shù)后遠(yuǎn)期死亡的風(fēng)險越低。BNP分組的風(fēng)險比值為3.219，說明當(dāng)術(shù)前BNP>762.45 pg/ml是BNP≤762.45 pg/ml患者單純行OPCAB術(shù)后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險的3.219倍，且此風(fēng)險比值在三者中最高，進(jìn)一步說明了術(shù)前血漿BNP水平對單純行OPCAB患者術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后具有很好的預(yù)測價值。見表2、圖3。

表2 多因素COX比例風(fēng)險回歸分析

圖3 單純行OPCAB患者術(shù)后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險COX回歸分析

3 討論

利鈉肽(natriuretic peptide，NP)家族包括心房利鈉肽、BNP和C型利鈉肽，NP受體(NPRA、NPRB和NPRC)和相關(guān)的蛋白酶轉(zhuǎn)化酶(弗林蛋白酶、柯林蛋白酶和 PCSK6)構(gòu)成NP系統(tǒng)，代表著高血壓和相關(guān)疾病(如動脈粥樣硬化、中風(fēng)、心肌梗死、心力衰竭和腎損傷)發(fā)展的保護(hù)機(jī)制[10]。與心房利鈉肽在體內(nèi)的持續(xù)表達(dá)不同，BNP的表達(dá)和分泌主要是在病理狀態(tài)時進(jìn)行。在正常生理狀態(tài)下，BNP在機(jī)體內(nèi)僅維持在較低濃度，但是一旦出現(xiàn)心力衰竭，BNP的合成和分泌會迅速增加。這種獨(dú)特的優(yōu)勢，使得BNP成為左室收縮功能異常靈敏且特異的預(yù)測因子，被廣泛應(yīng)用于各類心血管疾病預(yù)后的預(yù)測上。有研究報(bào)道，BNP升高對心力衰竭和急性冠狀動脈綜合征預(yù)后具有較強(qiáng)的診斷和預(yù)測價值[11]。

在心臟外科CABG中，BNP同樣展現(xiàn)出了對患者預(yù)后很好的預(yù)測作用。Mauermann等[12]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1天和第2天的BNP絕對濃度是ONCAB患者術(shù)后12個月全因病死率的獨(dú)立預(yù)測因子。Fox團(tuán)隊(duì)對行ONCAB患者術(shù)后進(jìn)行長達(dá)2年的隨訪評估后也得出，術(shù)后BNP峰值升高與ONCAB患者術(shù)后長期身體功能的下降相關(guān)[13]。巴西的一項(xiàng)研究指出，在進(jìn)行瓣膜手術(shù)或冠狀動脈搭橋術(shù)的患者中，術(shù)前血清BNP的濃度是術(shù)后30 d病死率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，且當(dāng)BNP>382 pg/ml時患者術(shù)后30 d內(nèi)的死亡風(fēng)險明顯增加[14]。本研究充分考慮到我國的CABG主要在非體外循環(huán)下進(jìn)行這一大背景，并且延長了隨訪的時間，通過對患者長達(dá)平均(5.25±0.25)年的隨訪觀察，證實(shí)了術(shù)前血漿BNP水平對單純行OPCAB患者術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后有較好的預(yù)測價值。進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了針對減少術(shù)前BNP升高的醫(yī)療管理可以改善OPCAB術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的重要性。本研究還通過對術(shù)前血漿BNP進(jìn)行ROC統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出，預(yù)測單純OPCAB術(shù)后遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險的術(shù)前血漿BNP的最佳截?cái)嘀禐?62.45 pg/ml，為外科醫(yī)師對患者心力衰竭進(jìn)展的評估和控制，以及手術(shù)和治療策略的決定提供了參考性的建議。

OPCAB是目前國內(nèi)主流的冠狀動脈搭橋術(shù)，由于該術(shù)式減輕了術(shù)中體外循環(huán)所帶來的術(shù)后全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減少了術(shù)后早期心房顫動、中風(fēng)、腎功能衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生[15]。但OPCAB要求術(shù)者及手術(shù)團(tuán)隊(duì)擁有更豐富的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)及更專業(yè)的在心臟表面完成血運(yùn)重建的技能。Gaudino等[16]的一項(xiàng)臨床薈萃研究發(fā)現(xiàn)，OPCAB外科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)不足與搭橋術(shù)后晚期病死率有關(guān)。另有研究表明，經(jīng)OPCAB經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師手術(shù)的患者，術(shù)后橋血管的通暢率與ONCAB相當(dāng)[17]。本研究所納入的患者均由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的治療團(tuán)隊(duì)所治療，最大程度控制了因手術(shù)中的操作經(jīng)驗(yàn)問題以及術(shù)前、術(shù)后患者管理上的差異給患者遠(yuǎn)期預(yù)后帶來的影響，從而最大程度的體現(xiàn)了術(shù)前血漿BNP對患者遠(yuǎn)期存活的預(yù)測作用。

目前，與BNP相比，糖基化的腦鈉肽前體(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)和非糖基化的N末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natrium precursor，NT-proBNP)受到了更多研究者的關(guān)注[18-20]。Takahama等[18]研究指出，proBNP和BNP的血漿濃度可以更詳細(xì)地評估心力衰竭的進(jìn)展和恢復(fù)。Liu等[19]研究證明，術(shù)前NT-proBNP是預(yù)測心臟術(shù)后不良結(jié)局的重要指標(biāo)。近期，我國的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，血清NT-proBNP是需要腎替代治療的急性腎衰竭心臟手術(shù)患者術(shù)后28 d死亡的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)[20]。對于外科臨床醫(yī)師來說，BNP現(xiàn)在已經(jīng)普遍的運(yùn)用在患者術(shù)前的評估中，未來，隨著醫(yī)學(xué)及檢驗(yàn)手段的不斷發(fā)展以及檢查成本的大眾化，將傳統(tǒng)的BNP檢測和新興的proBNP、NT-proBNP測定結(jié)合，也許能夠?qū)颊咝g(shù)前心臟風(fēng)險分層的改善、術(shù)中麻醉、手術(shù)策略的選擇和執(zhí)行，以及患者遠(yuǎn)期預(yù)后有著更有針對性的指導(dǎo)作用和更準(zhǔn)確的預(yù)測作用。

雖然，本研究應(yīng)用嚴(yán)謹(jǐn)且正確的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，最大限度地保證了結(jié)果的正確性和穩(wěn)定性，但仍然存在一定的局限性。首先，本研究作為回顧性隊(duì)列研究，很難完全排除混雜因素對研究結(jié)果的干擾；其次，本研究為單中心研究，樣本量相對偏?。辉俅?，本研究對患者隨訪時間相對偏短，無法預(yù)測患者更長時間的存活情況。

綜上所述，術(shù)前心力衰竭程度(即血漿BNP水平)具有獨(dú)立預(yù)測單純行非體外循環(huán)CABG患者術(shù)后遠(yuǎn)期死亡的價值。當(dāng)術(shù)前血漿BNP>762.45 pg/ml時，患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后較差，死亡風(fēng)險增加。