劉新光，崔玉嬌，王 毅，王海嬌，王盛華，吳 昊

金黃色葡萄球菌是革蘭陽性菌的代表，也是目前社區(qū)、醫(yī)院獲得性菌血癥最主要的病原菌，隨著器官移植、腫瘤化療、侵入性操作在臨床的廣泛開展，金黃色葡萄球菌血流感染的發(fā)生率也迅速上升[1-2]。金黃色葡萄球菌血流感染的病情復雜、治療困難，幼兒患者因其自身免疫功能發(fā)育不全，故死亡風險較高。如何有效降低該病的近期死亡風險成為目前臨床研究的重點。中性粒細胞膜堿性磷酸酶(mNAP)、可溶性白細胞分化抗原14亞型(Presepsin)、髓樣細胞觸發(fā)受體-1(TREM-1)均為診斷感染的新型標志物，已經(jīng)在不同研究中被證實可用于血流感染的早期輔助診斷[3-5]，但三者對患者預后的影響及預測價值研究較少。本研究收集金黃色葡萄球菌血流感染患兒的臨床資料，分析影響患兒近期預后的危險因素，并探討mNAP、Presepsin、TREM-1對患兒近期預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 ①納入標準：血培養(yǎng)結果證實有金黃色葡萄球菌生長，同時患兒有相應感染的臨床證據(jù)；既往無相同感染病史；尚未接受任何抗感染治療；臨床資料完整、無中途自主出院或轉院。②排除標準：合并其他病原菌感染；本次治療前有抗菌藥物應用史；合并嚴重心、肝、腎功能障礙；合并嚴重先天性疾病。

1.2一般資料 收集2018年1月—2019年12月河北省兒童醫(yī)院收治的金黃色葡萄球菌血流感染患兒作為感染組。根據(jù)上述納入與排除標準感染組共納入金黃色葡萄球菌血流感染106例，其中男54例，女52例；年齡1～13(6.48±0.92)歲；并根據(jù)患兒治療30 d生存情況將感染組又分為死亡組11例和生存組95例。另選取同期在河北省兒童醫(yī)院接受體檢的健康兒童100例作為正常對照組，未合并明顯疾病、各項檢查結果均在正常范圍內(nèi)。正常對照組男49例，女51例；年齡1～12(6.39±0.98)歲。感染組與正常對照組的性別、年齡分布比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準執(zhí)行。

1.3方法 感染組和正常對照組分別于清晨空腹抽取靜脈血1 ml測定白細胞、淋巴細胞；同時采集靜脈血2 ml，3000 r/min離心10 min，取血清檢測C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、mNAP、Presepsin、TREM-1水平。白細胞和淋巴細胞使用希森美康XE-5000全自動血液分析儀進行測定，CRP使用羅氏公司生產(chǎn)的cobas 8000全自動生化分析儀及其配套試劑進行測定，PCT使用星童醫(yī)療技術有限公司生產(chǎn)的循環(huán)增強熒光免疫分析儀進行測定，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測mNAP、Presepsin、TREM-1水平，試劑盒購自河北康斯爾生物科技有限公司。

1.4觀察指標 收集感染組的臨床資料，包括性別、年齡、感染來源、入院時急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分和實驗室檢測指標；比較感染組和正常對照組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平；比較死亡組和生存組的臨床資料，分析金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期預后的影響因素；評估血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平對近期預后的預測價值。

2 結果

2.1感染組與正常對照組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平比較 感染組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 金黃色葡萄球菌血流感染患兒和健康兒童兩組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平比較

2.2單因素分析 死亡組與生存組在性別、年齡、感染來源分布方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；死亡組與生存組在白細胞、淋巴細胞、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平及APACHEⅡ評分方面比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 不同近期預后金黃色葡萄球菌血流感染患兒的臨床資料比較

2.3多因素分析 以感染組近期預后情況為因變量(生存=0，死亡=1)，上述單因素分析中具有差異的指標白細胞、淋巴細胞、APACHEⅡ評分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1納入多因素Logistic回歸模型，分析結果顯示，白細胞、淋巴細胞、APACHEⅡ評分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平較高均是影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

2.4mNAP、Presepsin、TREM-1對金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的預測價值 mNAP預測金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的最佳截斷值為126.18 pg/ml，曲線下面積(AUC)為0.822(95%CI：0.703，0.941)，對應的敏感度、特異度分別為64.21%、81.82%；Presepsin預測金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的最佳截斷值為705.40 pg/ml，AUC為0.744(95%CI：0.590，0.898)，對應的敏感度、特異度分別為62.11%、72.73%；TREM-1預測金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的最佳截斷值為130.22 pg/ml，AUC為0.794(95%CI：0.678，0.910)，對應的敏感度、特異度分別為75.79%、63.64%。見圖1。

表3 影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期預后的多因素Logistic回歸模型分析

圖1 mNAP、Presepsin和TREM-1預測金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的ROC曲線

3 討論

金黃色葡萄球菌血流感染是一種嚴重的感染性疾病，具體包括社區(qū)獲得性感染、醫(yī)院獲得性感染兩類。相關研究指出，社區(qū)獲得性感染患者最主要的感染途徑是皮膚感染，而醫(yī)院獲得性感染患者的主要感染途徑是中心靜脈導管[6]。此類感染一旦發(fā)生極易并發(fā)遠處感染且對多種抗生素均存在耐藥，治療十分困難，故部分患者經(jīng)積極治療后仍會出現(xiàn)早期死亡。目前，金黃色葡萄球菌血流感染發(fā)生率呈逐年遞增趨勢、嚴重威脅患者生命安全。兒童是金黃色葡萄球菌血流感染的主要發(fā)病人群之一，主要是由于兒童自身免疫系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完善[7-9]。早期明確影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期預后的相關因素，并采取積極的干預措施可能在降低病死率、優(yōu)化治療結局方面具有關鍵作用。

目前，金黃色葡萄球菌血流感染患兒治療后近期死亡的危險因素尚未完全明確，本研究首先比較感染組與正常對照組血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平的差異，發(fā)現(xiàn)感染組較正常對照組明顯升高。mNAP是成熟中性粒細胞的標志酶，當中性粒細胞受到外界病原微生物的刺激后，粒細胞集落刺激因子在體液中迅速升高，促進堿性磷酸酶轉移到細胞膜表面并上調堿性磷酸酶基因轉錄[10]。Presepsin是一種新型膿毒癥診斷標志物，已經(jīng)被證實在鑒別新生兒早發(fā)膿毒癥和晚發(fā)膿毒癥等方面具有重要作用[11]，且在其他感染性病變中也存在異常高表達[12-13]。TREM-1是在髓樣細胞高表達的免疫球蛋白超家族活化受體，能夠在機體感染過程中觸發(fā)和擴大炎癥反應中各種炎性因子的級聯(lián)效應[14-15]。上述結果提示，血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平異常增高可能是金黃色葡萄球菌血流感染的重要標志。

為進一步明確金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的影響因素，本研究收集包括入院時血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平在內(nèi)的臨床資料，經(jīng)單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，白細胞、淋巴細胞、APACHEⅡ評分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平較高均是影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的獨立危險因素。APACHEⅡ評分是評估重癥監(jiān)護病房患者病情及預后的常用指標，在多種危重癥患者的治療指導、死亡風險預估方面發(fā)揮重要作用；白細胞、淋巴細胞、CRP、PCT是目前臨床上應用最多的感染相關指標，其中CRP具有較高的敏感度但特異度較差，而PCT水平異常增高多提示嚴重感染的存在。上述結果顯示，血清mNAP、Presepsin、TREM-1水平被證明是金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的影響因素。進一步經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，mNAP、Presepsin、TREM-1預測金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的AUC、敏感度、特異度均較為理想，可能對此類嚴重感染性疾病的近期死亡風險具有早期預測價值，對患兒早期臨床干預具有指導意義。

綜上所述，影響金黃色葡萄球菌血流感染患兒近期死亡的獨立危險因素包括白細胞、淋巴細胞、APACHEⅡ評分、CRP、PCT、mNAP、Presepsin、TREM-1水平較高，其中mNAP、Presepsin、TREM-1對患兒的近期死亡具有早期預測價值，可能在臨床實踐中具有一定價值。關于mNAP、Presepsin、TREM-1在金黃色葡萄球菌血流感染中的具體作用機制，及其對臨床治療的指導作用本研究尚未涉及，有待后續(xù)研究進一步深入探討。