牙韓清 汪 龍 劉岸林 鐘麗坤 鄭琴芳

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院胃腸外科，南寧市 530021，電子郵箱：yhqgood@163.com)

患者康復(fù)是手術(shù)的最終目標(biāo)，如何減輕患者術(shù)后炎性反應(yīng)、減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間、降低住院費(fèi)用是加速康復(fù)外科的主要內(nèi)涵。加速康復(fù)外科的理念由丹麥Kehlet教授于1997年首先提出，其通過優(yōu)化圍術(shù)期一系列措施，以減少患者各種創(chuàng)傷和應(yīng)激，促進(jìn)術(shù)后患者的康復(fù)[1]。加速康復(fù)外科是近幾年外科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，如何更精準(zhǔn)地優(yōu)化圍術(shù)期的各項(xiàng)措施需要研究者不斷實(shí)踐研究，為加速康復(fù)外科的臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。本研究探討圍術(shù)期聯(lián)用復(fù)合腸道微生態(tài)制劑與谷氨酰胺對(duì)結(jié)直腸癌患者術(shù)后康復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月至2020年9月我科收治的127例結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)術(shù)后病理與術(shù)前活檢結(jié)果相符，確診為結(jié)直腸癌；(3)能經(jīng)口進(jìn)食，具備結(jié)直腸癌根治性切除術(shù)條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重心、肺、肝合并癥及免疫性疾病者；(2)術(shù)中實(shí)施大搶救者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組62例與對(duì)照組65例，其中試驗(yàn)組男性33例、女性29例，年齡39～71(59.21±9.38)歲；對(duì)照組男性39例、女性26例，年齡37～75(59.08±9.24)歲。兩組患者性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患者術(shù)前均簽署知情同意書，本課題研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)審查通過。

1.2 圍術(shù)期處理方法

1.2.1 對(duì)照組：術(shù)前按常規(guī)行傳統(tǒng)的腸道準(zhǔn)備，即術(shù)前1 d給予復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散(深圳萬和制藥有限公司，批號(hào)：420180804、420190512、420190610)2包(共137 g)加水服用，或者經(jīng)肛機(jī)械清潔灌腸。術(shù)后按常規(guī)對(duì)癥及營(yíng)養(yǎng)支持治療。

1.2.2 試驗(yàn)組：術(shù)前不進(jìn)行傳統(tǒng)的腸道準(zhǔn)備，而于術(shù)前第3天開始每天口服腸道微生態(tài)制劑雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州遠(yuǎn)大生物公司，批號(hào)：201806249、201807305、201905211，3片/次，3次/d)+乳果糖口服液(北京韓美公司，批號(hào)：18070026、19050003，20 mL/次，2次/d)+谷氨酰胺散(海南海神公司，批號(hào)：1806261、1907011，2.5 g/次，3次/d)。術(shù)后第1～7天，常規(guī)對(duì)癥及營(yíng)養(yǎng)支持治療同對(duì)照組，同時(shí)按術(shù)前方法口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片與谷氨酰胺散。

1.3 手術(shù)方法 參考《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015版)》[2]實(shí)施手術(shù)治療。結(jié)腸癌手術(shù)遵循“全面探查、整塊切除、銳性分離、由遠(yuǎn)及近、無瘤原則”的治療原則[3]；結(jié)腸切緣距離腫瘤大于10 cm，切除腫瘤原發(fā)灶，保證切除腸管足夠，一并切除相應(yīng)結(jié)腸系膜及清掃相應(yīng)區(qū)域淋巴結(jié)。術(shù)前根據(jù)腸鏡、CT結(jié)果評(píng)估臨床分期，如腫瘤直徑>5 cm、T3期以上則采用開腹手術(shù)。(1)腹腔鏡手術(shù)：直腸癌手術(shù)采用截石位，結(jié)腸癌手術(shù)采用大字位，均采用氣管插管行全身麻醉，于臍部行小切口，插入10 mm的Trocar管，建立人工氣腹，氣腹壓力為12～14 mmHg，左右側(cè)腹部置入12 mm、5 mm的Trocar管作為操作孔。腹腔鏡下探查腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或周圍器官浸潤(rùn)后，腹腔鏡下游離腸段和系膜，清掃系膜血管根部及附近淋巴結(jié)，完整解剖分離清掃后，在腹壁擴(kuò)大小切口并放置保護(hù)套，在體外完整切除腫瘤及相應(yīng)腸管和系膜，并在體外完成腸管吻合， 行直腸部分切除術(shù)者在肛門放置吻合器完成直腸結(jié)腸斷端吻合術(shù)。(2)開腹手術(shù)：采用傳統(tǒng)開腹手術(shù)，直腸癌手術(shù)采用截石位，結(jié)腸癌手術(shù)采用大字位，均采用氣前插管全身麻醉在分離系膜時(shí)先分離腹壁側(cè)系膜，再行內(nèi)側(cè)系膜分離，兩邊匯合后分離腫瘤后壁間隙，根據(jù)腫瘤位置確定游離腸段距離和清掃系膜血管根部及附近淋巴結(jié)。(3)術(shù)中注意事項(xiàng):系膜血管應(yīng)高位根部結(jié)扎，避免對(duì)瘤體的擠壓，切除足夠長(zhǎng)度的腫瘤遠(yuǎn)端腸管，清除系膜血管根部淋巴結(jié)及脂肪組織，完整切除腫瘤及相應(yīng)腸管和系膜。

1.4 觀察指標(biāo) (1)炎癥指標(biāo)：術(shù)前及術(shù)后第1、3、7天，抽取患者肘靜脈血樣本5 mL，采集后1 h內(nèi)送檢。用貝克曼庫爾特公司Power Processor實(shí)驗(yàn)室自動(dòng)化流水線儀及其原廠試劑盒(批號(hào)：1872327)檢測(cè)血清炎癥因子C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)水平。(2)臨床指標(biāo)：觀察兩組患者術(shù)后肛門排氣時(shí)間、開始進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)、住院總費(fèi)用、術(shù)后2周內(nèi)并發(fā)癥(腹瀉、腹脹)的發(fā)生率。其中，開始進(jìn)食時(shí)間指患者肛門排氣后能有效進(jìn)食流質(zhì)飲食所需時(shí)間，有效進(jìn)食指進(jìn)食后無嘔吐、腹脹；出院標(biāo)準(zhǔn)為正常半流質(zhì)進(jìn)食，生命征平穩(wěn)，血常規(guī)及生化指標(biāo)基本正常，切口愈合良好且已拆線。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或t′檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者手術(shù)前后的血清CRP、IL-6水平的比較 兩組的血清CPR和IL-6水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組別=6.317，P組別=0.018；F組別=10.535，P組別=0.003)，其中術(shù)后第1、3、7天，試驗(yàn)組的血清CRP、IL-6水平均低于對(duì)照組；兩組血清CRP、IL-6水平均有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)(F時(shí)間=43.012，P時(shí)間<0.001；F時(shí)間=41.594,P時(shí)間<0.001)， 隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)，兩組血清CRP、IL-6水平均呈下降趨勢(shì)；血清CPR和IL-6水平均不存在組別和時(shí)間的交互效應(yīng)(F交互=1.442，P交互=0.246；F交互=2.907，P交互=0.094)。見表1。

表1 手術(shù)前后兩組患者的血清CRP、IL-6水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者臨床指標(biāo)的比較 試驗(yàn)組術(shù)后肛門排氣時(shí)間及進(jìn)食時(shí)間均短于對(duì)照組，術(shù)后住院天數(shù)及住院總費(fèi)用均少于對(duì)照組，腹瀉或腹脹的發(fā)生率低于對(duì)照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床指標(biāo)的比較

3 討 論

健康成人腸道大約有數(shù)百萬億個(gè)微生物，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍[4]。腸道內(nèi)龐大的細(xì)菌庫不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)感染、炎癥反應(yīng)，依賴于腸道內(nèi)的菌群平衡和完整的腸道黏膜屏障。腸道菌群失衡可導(dǎo)致炎癥性腸病、腫瘤、內(nèi)源性感染等疾病的發(fā)生、發(fā)展[5]。腸道手術(shù)患者腸道微生態(tài)平衡系統(tǒng)被打破,則會(huì)導(dǎo)致術(shù)后多種并發(fā)癥的發(fā)生，影響術(shù)后的康復(fù)。研究表明，結(jié)直腸癌患者存在嚴(yán)重的腸道菌群失調(diào)，與健康人群相比，結(jié)直腸癌患者糞便中厭氧菌和兼性厭氧菌比例下降， 梭菌屬、擬桿菌屬等菌屬比例增加[6-8]。雙歧桿菌是益生菌類腸道微生態(tài)制劑，口服雙歧桿菌能補(bǔ)充腸道有益菌，抑制腸道致病菌的生長(zhǎng)，維持腸道菌群平衡。有研究表明，益生菌可分解淀粉和非淀粉多糖，降低腸道pH值，刺激腸蠕動(dòng)，亦可調(diào)協(xié)腸道神經(jīng)肌肉活性，促進(jìn)腸蠕動(dòng)功能，圍術(shù)期補(bǔ)充雙歧桿菌利于患者術(shù)后胃腸功能的恢復(fù)[9]。

結(jié)直腸癌患者由于腫瘤生長(zhǎng)，腸黏膜缺血缺氧，導(dǎo)致腸道微生態(tài)平衡破壞、腸黏膜屏障受損，容易出現(xiàn)腹瀉、腹脹現(xiàn)象[10]，同時(shí)傳統(tǒng)的術(shù)前腸道準(zhǔn)備是口服高滲性腹瀉劑或機(jī)械灌腸，不但加重患者腸壁水腫，而且破壞腸道菌群平衡，更容易使患者術(shù)后出現(xiàn)腹脹、腹瀉并發(fā)癥，增加術(shù)后炎性反應(yīng)[11]。乳果糖是非消化性物質(zhì)，口服后不被小腸所吸收，排至結(jié)腸可刺激結(jié)腸蠕動(dòng)，恢復(fù)結(jié)腸生理節(jié)律，促進(jìn)排便，因此乳果糖在加速康復(fù)外科中被廣泛應(yīng)用于術(shù)前腸道準(zhǔn)備，以避免常規(guī)術(shù)前腸道準(zhǔn)備所造成的不良反應(yīng)[12]。谷氨酰胺是腸道黏膜細(xì)胞代謝的重要能源物質(zhì)，可促進(jìn)腸黏膜的修復(fù)，同時(shí)也是腸道淋巴細(xì)胞增殖分化重要底物，對(duì)調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞免疫功能具有重要意義[13-14]。結(jié)直腸癌患者術(shù)后機(jī)體對(duì)的谷氨酰胺消耗明顯增加，血漿中谷氨酰胺濃度明顯下降，谷氨酰胺由半必需氨基酸變成必需氨基酸，故機(jī)體需要補(bǔ)充外源性的谷氨酰胺[15]。

因此，本研究中，試驗(yàn)組結(jié)直腸癌患者聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、乳果糖和谷氨酰胺進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)后繼續(xù)口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片和谷氨酰胺，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組術(shù)后肛門排氣時(shí)間及進(jìn)食時(shí)間均短于對(duì)照組，術(shù)后住院天數(shù)及住院總費(fèi)用均少于對(duì)照組，腹瀉腹脹的發(fā)生率低于對(duì)照組(均P<0.05)，提示圍術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用這3種藥物的患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)優(yōu)于接受常規(guī)圍術(shù)期干預(yù)的患者，且術(shù)后腹瀉腹脹的發(fā)生率更低，患者的術(shù)后住院天數(shù)和住院總費(fèi)用減少。這是因?yàn)槿楣鞘悄c道微生態(tài)制劑，但其作為營(yíng)養(yǎng)底物為雙歧桿菌等腸道微生物所利用，促進(jìn)腸道益生菌的生長(zhǎng)，增強(qiáng)腸道有益菌在維持腸道菌群平衡的作用；雙歧桿菌和乳果糖這兩種腸道微生態(tài)制劑有協(xié)同作用，可作為復(fù)合腸道微生態(tài)制劑圍術(shù)期應(yīng)用于結(jié)直腸癌患者；谷氨酰胺作為腸黏膜營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可使受損腸道黏膜修復(fù)更快，與腸道益生菌共同維持腸道黏膜屏障；復(fù)合腸道微生態(tài)制劑與谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用，更利于結(jié)直腸癌患者術(shù)后的康復(fù)[16-18]。

谷氨酰胺的缺乏和腸道菌群的失調(diào)可使結(jié)直腸癌術(shù)后患者腸道黏膜屏障受損，菌群移位，腸道黏膜修復(fù)困難，免疫功能受損，術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)加重[19-20]。CRP及IL-6是評(píng)價(jià)機(jī)體損傷程度的常用指標(biāo)，本研究中，試驗(yàn)組患者第1、3、7天的術(shù)后血清CRP及IL-6水平呈下降趨勢(shì)，且均低于對(duì)照組(P<0.05)，表明圍術(shù)期補(bǔ)充腸道微生態(tài)制劑及谷氨酰胺有利于降低結(jié)直腸癌患者術(shù)后的炎癥反應(yīng)，這與楊林等[21]研究結(jié)果相似。

綜上所述，圍術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用復(fù)合腸道微生態(tài)制劑與谷氨酰胺有利于維持結(jié)直癌術(shù)后患者的腸道菌群平衡，保護(hù)患者腸道黏膜屏障功能，從而降低術(shù)后炎性反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，節(jié)省住院費(fèi)用。