白婷婷 楊 欣 孫宏文

(1 南京中醫(yī)藥大學，江蘇省南京市 210023，電子郵箱：965100373@qq.com；2 南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科，江蘇省蘇州市 215000)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種反復發(fā)作的消化系統(tǒng)功能紊亂性疾病，根據(jù)大便的性狀，可將IBS分為腹瀉型IBS(diarrhea-predominant IBS,IBS-D)、便秘型IBS、腹瀉便秘交替出現(xiàn)型IBS、大便無明顯異常型IBS 4個亞型[1]，其中IBS-D是最常見的亞型，約占IBS的28%～46%[2]。信號通路是指能夠把細胞外的分子信號通過細胞膜傳到細胞內(nèi)而產(chǎn)生效應的一系列酶促反應通路。近年來，信號通路成為IBS-D研究的熱點，本文就參與調(diào)控IBS-D的常見信號通路做一綜述。

1 基于炎癥反應調(diào)控IBS-D的信號通路

1.1 Toll樣受體4/核因子κB信號通路 Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)/核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)信號通路在炎癥反應的調(diào)節(jié)中起重要作用。研究證實，腸黏膜低度炎癥在IBS-D的發(fā)病中起一定作用，可能是通過TLR4/NF-κB信號通路破壞促炎細胞因子與抗炎細胞因子的平衡而影響IBS-D的轉(zhuǎn)歸[3-4]。TLR4/NF-κB信號通路可以刺激其下游炎性細胞因子如白細胞介素(interleukin，IL)-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等的釋放，導致IBS-D患者腸道炎癥反應增加[5]。He等[6]研究結果顯示，IBS-D模型大鼠血清TLR4和NF-κB的蛋白表達水平升高，同時炎性細胞因子IL-8、TNF-α和髓樣分化因子88的分泌水平也顯著升高，而給予TLR4/NF-κB信號通路抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽后可有效降低異常的炎癥反應。

1.2 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)信號通路被認為是一種激活促炎因子的代償機制。有研究表明，給予PI3K/Akt拮抗劑可降低水牛鼠肝損害細胞的炎性細胞因子水平[7]；亦有研究通過靶向性抑制PI3K/Akt信號通路的激活，來減輕大鼠腦微血管內(nèi)皮細胞損傷的炎癥反應[8]。Barmeyer等[9]認為緊密連接蛋白Claudins家族分子結構的變化可能使其成為誘發(fā)炎癥的大分子，而后通過PI3K/Akt途徑誘發(fā)腸道發(fā)生炎癥反應，從而導致腹痛或腹瀉等癥狀的發(fā)生。Fourie等[10]研究表明，PI3K/Akt信號通路可能是引起IBS-D患者腸道低度炎癥的途徑之一。

1.3 轉(zhuǎn)化生長因子-β信號通路 轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)信號通路在抗炎中具有不可或缺的作用。在炎癥早期，TGF-β的水平升高，TGF-β可刺激間充質(zhì)基質(zhì)細胞分泌各種細胞因子，并調(diào)節(jié)腸道駐留免疫細胞[11]。Vázquez-Frias等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IBS患兒的血清TGF-β水平較高，但TGF-β在IBS發(fā)病機制中的作用尚未完全明確。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS-D患者血清促炎細胞因子增加時，抗炎細胞因子也隨之增加，且IL-6、IL-13與TGF-β水平呈正相關，提示TGF-β信號通路在IBS-D的病變過程中發(fā)揮了抗炎作用[13]。

1.4 干細胞因子/酪氨酸激酶受體信號通路 干細胞因子/酪氨酸激酶受體(stem cell factor/tyrosine kinase receptor,SCF/c-kit)信號通路能增強肥大細胞與單核細胞的活化，進而使大量低位腸道被浸潤[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，SCF活化后，可導致肥大細胞中IL-6等炎性因子活性升高；而給予c-kit抗體干預SCF/c-kit信號通路可以減慢肥大細胞的分化[15]。最近有研究顯示，IBS-D的發(fā)病與SCF/c-kit信號通路有關，抑制SCF/c-kit信號通路能夠減緩肥大細胞增生，從而緩解IBS-D的腸道低度炎癥[16]。

2 基于內(nèi)臟高敏性調(diào)控IBS-D的信號通路

2.1 Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子信號通路 內(nèi)臟高敏性是目前公認的IBS主要的病理生理機制之一[17-18]。有研究顯示，內(nèi)臟高敏性的發(fā)生常有Janus激酶(Janus kinase,JAK)/信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)信號通路的激活[19-20]。近年來，國內(nèi)外研究皆證實JAK/STAT信號通路對IBS-D內(nèi)臟高敏性有潛在調(diào)節(jié)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)臟高敏性IBS-D大鼠中，與內(nèi)臟疼痛敏感性相關的細胞內(nèi)信號分子STAT3表達水平增高[21]。還有研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號通路可以增強脾腎陽虛型IBS-D患者的內(nèi)臟敏感性[22]。黃育生等[23]研究發(fā)現(xiàn)，JAK2/STAT3信號通路與內(nèi)臟高敏性有關，并且腸激安方可以通過抑制JAK2/STAT3信號通路的活性，改善IBS-D患者內(nèi)臟高敏性所引起的癥狀。

2.2 神經(jīng)生長因子/瞬時受體電位香草酸亞型1信號通路 近年來研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)與內(nèi)臟高敏性有關[24]。Dothel等[25]研究發(fā)現(xiàn)，NGF能誘導結腸過敏，阻斷NGF可以降低IBS患者腸黏膜的高敏感性。有研究表明，IBS-D患者直腸黏膜NGF含量升高，靶向性抑制NGF可以改善IBS-D患者直腸黏膜的高敏感性[26]。Xu等[27]研究結果顯示，與健康人比較，IBS-D患者的NGF基因表達增加，內(nèi)臟敏感性閾值與NGF表達呈負相關。多項研究表明，瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)可能與內(nèi)臟高敏感性高度相關，敲除TRPV1相關基因后發(fā)現(xiàn)IBS模型大鼠胃腸道的敏感性降低[28-29]，而IBS患者腸黏膜組織標本TRPV1的轉(zhuǎn)錄增加，并與內(nèi)臟敏感性嚴重程度有關[30]。還有研究發(fā)現(xiàn)，NGF/TRPV1信號通路在IBS-D患者的內(nèi)臟高敏感性中發(fā)揮了重要作用，NGF可以通過一系列反應降低TRPV1開放閾值，從而參與調(diào)控IBS-D患者的內(nèi)臟敏感性[26]。

2.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/酪氨酸激酶受體B信號通路 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是引起神經(jīng)性疼痛過敏的細胞因子，能夠調(diào)控痛覺和內(nèi)臟敏感性；酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)，是一種與BDNF優(yōu)先結合的高親和力受體。Fan等[31]研究發(fā)現(xiàn)，IBS模型大鼠結腸壁中的BDNF、TrkB的表達增強，給予TrkB選擇性拮抗劑后大鼠內(nèi)臟超敏反應明顯減輕。Zhang等[32]研究結果顯示，IBS-D患者腸黏膜BDNF蛋白和mRNA的表達水平均高于正常健康者，高BDNF水平可能參與了IBS-D的發(fā)病機制，促進了內(nèi)臟的敏感性。Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，BDNF與TrkB結合后，通過釋放如5-羥色胺、降鈣素相關基因肽等因子來調(diào)控IBS-D患者的內(nèi)臟高敏性。

3 基于腸黏膜屏障調(diào)控IBS-D的信號通路

腸道黏膜屏障功能受損與IBS-D的發(fā)生密切相關[34-35]。腸道干細胞分化成杯狀細胞受到Notch信號通路調(diào)控，Notch信號通路的異常表達可促進轉(zhuǎn)錄因子Hes-1的表達，同時抑制ATOH1的表達，從而抑制腸上皮細胞分化成杯狀細胞，削弱腸道黏膜屏障功能，而且Notch受體及其配體相互作用影響緊密連接蛋白的形成，緊密連接蛋白Claudin-1表達上調(diào)可誘導Notch信號轉(zhuǎn)導，進而抑制杯狀細胞分化，從而影響腸道黏膜屏障[36]。有研究顯示，痛瀉要方可以有效改善IBS-D模型大鼠腸道通透性，并增強腸黏膜屏障功能，這可能與其抑制Notch信號通路有關[37]。

4 其他信號通路對IBS-D發(fā)病的影響

除上述提及的信號通路外，p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路也可影響炎癥反應，p38MAPK的抑制劑可以減少炎癥因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等的釋放。Fischer等[38]研究發(fā)現(xiàn)，抗TNF-α 抗體Adalimumab可以減輕p38MAPK的過度激活，但p38MAPK信號通路是否參與IBS-D腸道炎癥反應，還需進一步研究證實。MAPK的另一個家族成員細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)則被證明在內(nèi)臟敏感性中被激活[39-40]。研究發(fā)現(xiàn)，在IBS內(nèi)臟超敏反應中，結腸N-甲基-D天冬氨酸受體激活后的下游信號途徑即是ERK信號通路[41]。吳浩萌等[42]認為MAPK-ERK信號通路可以通過一系列下游反應參與IBS-D患者內(nèi)臟高敏性的形成。腸黏膜上皮細胞是腸黏膜屏障的重要組成部分，腸隱窩干細胞則是腸黏膜上皮細胞的前體細胞，而腸隱窩干細胞的分化過程主要由Wnt信號通路調(diào)控[43]。有研究表明，Wnt信號通路參與腸隱窩干細胞活化，有利于腸黏膜損傷的修復，推測Wnt信號通路可能與IBS-D腸黏膜屏障功能有關[44]。

5 小 結

IBS-D的發(fā)病機制復雜，目前尚缺乏確切的治療方法，分析與IBS-D相關的信號通路，研究其與IBS-D發(fā)病機制的相關性，可進一步發(fā)現(xiàn)IBS-D發(fā)生發(fā)展的生物學標志物，為IBS-D的臨床診治提供理論依據(jù)。但參與IBS-D調(diào)控的信號通路眾多，且各條信號通路之間相互作用機制復雜，其在IBS-D的發(fā)病與轉(zhuǎn)歸中的作用如何仍需進一步研究。