劉鴻嘉

臨床上將左室射血分數(LVEF)在40%～49%的心衰患者歸入射血分數中間值心衰(HFmrEF)，臨床上一般應用RAAS抑制劑治療[1]。近年來，多項研究證實心衰患者應用ARNI治療效果和預后更佳，且被國內外臨床作為Ⅰ類推薦治療射血分數降低心衰(HFrEF)。對于HFmrEF患者預后不同研究報道有一定差異，早期研究表明，HFmrEF患者的預后和射血分數保留的心衰(HFpEF)患者相似[2]。NT-proBNP在體內有較高水平，體外穩(wěn)定性良好，且對標本采集環(huán)境以及技術要求整體不高，對早期心功能的預測和判斷有著很大優(yōu)勢，且不受外源性含腦鈉肽(BNP)成分藥物影響。近年有研究表明[3]，sST2是心臟重要生物標志物，提示可能是心肌纖維化潛在病理生理基礎。本文以HFmrEF為研究對象，探討血清sST2、NT-proBNP對沙庫巴曲纈沙坦(ARNI)治療患者預后預測價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將沈陽積水潭醫(yī)院心血管內科2018年5月至2020年5月診治的80例HFmrEF患者納入研究，均經臨床癥狀、心臟超聲等檢查確診。

1.2 選取標準 納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》相關診斷標準[4]；LVEF40%～49%，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級；無其他惡性病變；對本項研究知情并同意配合。排除標準：存在血管神經性水腫史；肝腎功能異常；妊娠期及哺乳期女性；對研究所用藥物過敏。

1.3 方法

1.3.1 治療 所有患者住院期間接受對癥治療，在血流動力學穩(wěn)定之后用ARNI(諾欣妥，北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190002)治療，推薦起始劑量100 mg/次，2次/d，根據患者血壓、電解質及腎功能等調整劑量。

1.3.2 測定 血清NT-proBNP測定：患者入院之后在安靜狀態(tài)下用EDTA-2K抗凝血管采集外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，取上層清液以雙抗體夾心熒光免疫測定，嚴格按說明書操作。血清sST2測定：采集晨起安靜狀態(tài)下外周靜脈血2 mL，離心處理取上層血清，以雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定，嚴格按說明書操作，最后在450 nm波長下測定吸光度(OD值)，算出血清sST2濃度。LVEF測定：應用彩色多普勒超聲診斷儀進行測定，連續(xù)測3個心動周期，取平均值。預后：對患者治療后進行臨床隨訪或電話隨訪，共6個月，掌握末次隨訪心血管死亡和心衰再住院情況，并以此作為隨訪結點。

1.3 統計學方法 應用SPSS 21.0軟件對數據進行統計學處理，呈正態(tài)分布的計量數據用均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，多組間兩兩比較，以方差分析ANOVA(F檢驗)，采用Cox風險模型分析預后和變量間的相關性，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者治療前后血清sST2、NT-proBNP水平對比 治療后測定，本組患者血清sST2、NT-proBNP與入院即刻相比均有顯著下降，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 患者治療前后血清sST2、NT-proBNP 水平比較(±s) 單位：pg/mL

表1 患者治療前后血清sST2、NT-proBNP 水平比較(±s) 單位：pg/mL

注：sST2＝可溶性生長刺激因子2；NT-proBNP＝N末端B型利鈉肽原。

時間 例數 sST2 NT-proBNP治療前 80 332.32±156.58 3 245.50±354.28治療后 80 154.08±26.30 2 051.22±219.31 t值 26.036 31.271 P值 ＜0.001 0.001

2.2 不同預后患者血清sST2、NT-proBNP 比較根據預后分成無異常組、死亡組、再住院組，分別為57例、7例、16例，通過測定，治療后三組患者血清sST2、NT-proBNP均有降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，且無異常組均低于再入院組、死亡組，差異有統計學意義(P＜0.05)，再入院組均低于死亡組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 不同預后患者治療前后血清sST2、NT-proBNP 水平比較(±s) 單位：pg/mL

表2 不同預后患者治療前后血清sST2、NT-proBNP 水平比較(±s) 單位：pg/mL

注：sST2＝可溶性生長刺激因子2，NT-proBNP＝N末端B型利鈉肽原；與同組治療前比較，aP＜0.05；與無異常組比較，bP＜0.05；與再入院組比較，cP＜0.05。

?組別 例數 sST2 NT-proBNP治療前 治療后 治療前 治療后無異常組 57 329.39±144.70 147.08±24.32a 3 242.59±352.32 2 025.26±220.36a死亡組 7 334.11±150.19 175.30±27.19abc 3 249.85±349.71 2 230.33±220.44abc再入院組 16 332.08±152.33 162.25±25.63ab 3 246.65±343.26 2 181.29±227.18ab F值 1.205 4.275 1.051 5.352 P值 0.244 ＜0.001 0.206 0.001

2.3 sST2 聯 合NT-proBNP預 測HFmrEF 預 后 效 能以1-特異性為橫坐標，敏感度為縱坐標，做血清sST2、NT-proBNP 在HFmrEF預后預測價值，兩者聯合 預 測 的AUC 為1.0 (95%CI0.777，0.998，P＝0.001)，敏感度為100%，特異度為100%，見圖1。

圖1 sST2聯合NT-proBNP 預測HFmrEF預后ROC曲線

3 討論

臨床上HFmrEF占心衰病例總數的7.5%～25%，以輕度收縮、舒張功能異常為主要表現[4]。當前，臨床對心衰主要是基于生物標志物指導實現精準化診治，如何早期準確評估HFmrHF病情及預后有著重要的臨床意義。

臨床研究發(fā)現[5-6]，NT-proBNP水平變化和預后相關性在不同心衰中不存在差異。也有報道[6]，血清NT-proBNP增高可作為心衰不良預后風險增加的一個參考指標，在不同時期測定可評估預后。研究報道[7]，單次測定血清NT-proBNP在高于5 000 pg/mL時對LVEF≤45%心衰患者的死亡和不良預后風險更大，該指標水平越高，臨床預后越差。在入院及出院時測定NT-proBNP降低30%則預測預后較好。本研究中，治療6個月后HFmrEF患者血清NT-proBNP水平明顯降低(P＜0.05)。這兩個生物學指標機械力學有所不同。其中，NT-proBNP反映的是心肌受機械牽拉表現，半衰期不長；而sST2反映心肌纖維化進展和不良預后有關。當前，有關sST2預測HFmrEF患者用ARNI治療后發(fā)生心血管事件死亡或再入院等預后的研究不多。本研究中，治療6個月后患者血清sST2水平明顯降低。同時，本研究80例服用ARNI的HFmrEF患者隨訪6個月后發(fā)現，無異常組、死亡組、再住院組治療后的血清NT-proBNP、sST2均有下降，但死亡組高于再入院組、無異常組，組間比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。近年有研究報道[7-8]，多個標志物聯合檢測相比單一檢測對HFmrEF的診治、預后評估有更高效能和價值。國外研究發(fā)現NT-proBNP聯合sST2可提高心衰患者不良結局預測能力[9-10]。本研究中，通過ROC曲線顯示，血清NT-proBNP、sST2聯合檢測預測患者預后價值高于任一單一指標，AUC為1.000，敏感度及特異度均達到100%，由此表明聯合測定上述兩個指標可有效提升HFmrEF應用ARNI治療的效果及預后的預測價值，有著重要的臨床意義。

綜上所述，HFmrEF患者應用ARNI治療后血清sST2、NT-proBNP 有 顯 著 改 善，血 清NT-proBNP、sST2聯合檢測具有良好敏感度和特異度，有著重要的臨床實踐應用價值。