劉昊元 劉凱元

(河西學(xué)院附屬?gòu)堃慈嗣襻t(yī)院 1介入科，甘肅 張掖 734000；2老年病科)

肝細(xì)胞癌(HCC)是全球第五大最常診斷出的癌癥，也是癌癥死亡的第二大常見(jiàn)原因，盡管最近的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目有所改善，但仍有很高比例的HCC患者直到病情發(fā)展到晚期(巴塞羅那臨床肝癌C期)才被診斷出來(lái)，而這一階段尚無(wú)治療方案，導(dǎo)致預(yù)后較低〔1〕。索拉非尼是一種抑制癌細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的藥物，基于兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該藥已被批準(zhǔn)用于晚期HCC的治療〔2〕。然而，在這些試驗(yàn)中HCC患者的預(yù)后仍然不佳，且局部腫瘤反應(yīng)率較低〔3，4〕。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(TACE)是中晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。研究表明，TACE可以作為一種安全的治療方法，應(yīng)用于門(mén)靜脈癌栓(PVTT)或肝靜脈癌栓(HVTT)的HCC患者〔5〕。索拉非尼作為一種靶向治療藥物，是多種激酶的阻滯劑，研究表明能顯著對(duì)抗酪氨酸激酶受體VEGFR-2/3和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)-B，降低TACE術(shù)后VEGF和PDGF的上調(diào)，進(jìn)一步提高TACE的療效〔6〕。此外，索拉非尼與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用顯示了協(xié)同作用，索拉非尼抑制ras/raf/mek/erk通路，這將阻止激活導(dǎo)致化療失敗的多藥耐藥通路，從而治療肝癌〔7〕。索拉非尼聯(lián)合順鉑治療小兒肝癌、胃癌、肺癌和鼻咽癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果良好〔8〕。有研究測(cè)試了TACE聯(lián)合索拉非尼治療老年患者肝癌的安全性和有效性。盡管與PVTT相比，HVTT在HCC中的發(fā)病率較低(2.3%～26.2%)，但索拉非尼聯(lián)合TACE治療HVTT的臨床療效知之甚少，并存在爭(zhēng)議〔9〕。本文擬分析索拉非尼聯(lián)合TACE治療晚期HCC和HVTT患者與TACE單藥治療的安全性和療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集河西學(xué)院附屬?gòu)堃慈嗣襻t(yī)院自2016年9月至2019年2月老年HCC和HVTT患者81例。其中42例單獨(dú)使用TACE治療(TACE組)，39例接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療(聯(lián)合組)。HCC的診斷基于歐洲肝病研究協(xié)會(huì)/美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)指南。通過(guò)多普勒超聲、增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)掃描或磁共振成像識(shí)別腫瘤血栓的存在。本研究符合健康保險(xiǎn)流通與責(zé)任法案的規(guī)定，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。TACE組男30例，女12例；年齡60～84歲，平均(60.73±6.52)歲。聯(lián)合組男26例，女13例；年齡60～82歲，平均(60.46±6.29)歲。兩組性別、年齡等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～75歲；(2)未經(jīng)抗腫瘤治療的HCC診斷；(3)CT或磁共振成像中存在HVTT；(4)體能狀態(tài)評(píng)分ECOG PS為0～1；(5)肝功能Child-Pugh 分級(jí)為A級(jí)；(6)肝臟中具有一個(gè)或多個(gè)可測(cè)量的病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)已經(jīng)接受過(guò)TACE和索拉非尼之外的聯(lián)合治療；(2)具有TACE或索拉非尼治療禁忌證；(3)患有肝內(nèi)疾病和肝硬化；(4)HIV感染或第二原發(fā)惡性腫瘤；(5)肝性腦病、心臟病史及未控制的高血壓(≥150/100 mmHg)；(6)凝血功能有障礙者；(7)患有腎內(nèi)疾病及腎功能不全者。

表1 兩組患者基線(xiàn)資料

1.2研究方法

1.2.1TACE組 對(duì)患者進(jìn)行TACE治療。在TACE手術(shù)前，進(jìn)行腸系膜上動(dòng)脈和肝動(dòng)脈的血管造影，評(píng)估門(mén)靜脈是否通暢，血管解剖和腫瘤血管分布情況。根據(jù)通過(guò)動(dòng)脈造影確定的腫瘤動(dòng)脈供應(yīng)，將2.7Fr微導(dǎo)管(Terumo公司，日本東京)超選擇性地置于腫瘤的供血?jiǎng)用}和腫瘤血栓中用于選擇性栓塞。栓塞懸浮液由絲裂霉素C(6 mg)、洛鉑(50 mg)、表柔比星(50 mg)、碘化油(Lipiodol；Guerbet，Villepinte，F(xiàn)rance)和明膠-海綿顆粒組成。

1.2.2TACE-索拉菲尼組 在TACE組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用索拉菲尼治療。在TACE術(shù)后間隔4～7 d給予聯(lián)合組索拉菲尼片口服治療，400 mg/次，2次/d，每6 w為1個(gè)治療周期，若無(wú)明顯不良反應(yīng)的患者堅(jiān)持服用索拉菲尼直至病情進(jìn)展；若患者出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)，可將劑量改為400 mg/次，1次/d，若仍無(wú)法耐受；可改為400 mg/次，1次/隔日；仍無(wú)改善的患者可排除。兩組均采用常規(guī)對(duì)癥、支持治療。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照改良RECIST 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：病灶完全消失，病理性淋巴結(jié)橫徑<10 mm；部分緩解(PR)：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30.0%；疾病穩(wěn)定(SD)：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和縮小程度未達(dá)到PR 標(biāo)準(zhǔn)或增大程度未達(dá)到病情進(jìn)展的病灶的直徑；疾病進(jìn)展(PD)：基線(xiàn)病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%或出現(xiàn)新的病灶。本研究的主要終點(diǎn)是總生存(OS)，次要終點(diǎn)疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)。通過(guò)電話(huà)隨訪的方式分別統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后1～2年的生存率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法繪制生存率曲線(xiàn)及Log-rank 檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療效果比較 聯(lián)合組CR 1例，PR 21例，SD 10例，PD 74例。TACE組CR 0例，PR 13例，SD 7例，PD 22例。聯(lián)合組DCR(82.05%)明顯高于TACE組(47.62%)，OS〔(30.1±3.05)個(gè)月〕明顯長(zhǎng)于TACE組〔(18.6±2.38)個(gè)月〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組治療生存率比較 中位隨訪22.5個(gè)月(范圍0.7～44.1個(gè)月)后，48例死亡，15例存活。聯(lián)合組中位生存時(shí)間為30.1個(gè)月(95%CI：26.35～34.26)，TACE組為18.6個(gè)月(95%CI：13.93～23.37)。聯(lián)合組生存率顯著高于TACE組(P=0.004)，見(jiàn)圖1。

圖1 兩組總生存期的Kaplan-Meier曲線(xiàn)

2.3兩組不良反應(yīng)比較 聯(lián)合組腹瀉(15例)、發(fā)熱(12例)、皮疹(18例)、手足綜合征(14例)、高血壓(11例)、惡心嘔吐(20例)、肝區(qū)疼痛(8例)、骨髓抑制(6例)發(fā)生率明顯高于TACE組(腹瀉3例、發(fā)熱14例、皮疹3例、手足綜合征5例、高血壓2例、惡心嘔吐13例、肝區(qū)疼痛2例、骨髓抑制1例)(P<0.05)，但均可耐受，不良反應(yīng)對(duì)癥處理后緩解。

3 討 論

原發(fā)性HCC是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，肝癌起病原因比較隱匿，患者確診時(shí)通常已處于中晚期，錯(cuò)失了接受手術(shù)治療的時(shí)機(jī)。對(duì)于此類(lèi)患者主要采用TACE 治療。TACE一方面通過(guò)對(duì)病灶灌注化療藥物，將腫瘤細(xì)胞殺滅，另一方面利用碘油栓塞切斷了腫瘤的血液供給，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞壞死。肝癌的發(fā)生是一個(gè)多因素的過(guò)程，有多種信號(hào)通路參與腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。目前研究顯示，與肝癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)的主要途徑包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)信號(hào)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)信號(hào)、Ras MAPK信號(hào)、PI3K/PTEN/Akt/mTOR信號(hào)通路、HGF/c-MET信號(hào)通路、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGFR)信號(hào)通路、Wnt/b-Catenin信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路、hedgehog信號(hào)通路、Jak/STAT信號(hào)通路等〔10，11〕。經(jīng)過(guò)TACE治療后腫瘤組織缺氧會(huì)引起VEGF生成的增加，將導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

針對(duì)HCC的血管生成特性，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)和研究了多種系統(tǒng)性治療藥物，如舒尼替尼、利尼法尼、厄洛替尼、布里萬(wàn)尼。但未能有研究顯示這些治療方法能比索拉非尼有更明顯的益處。然而，TACE和索拉非尼治療的患者血漿VEGF水平降低，TACE加上抗血管生成劑的聯(lián)合治療可對(duì)新生血管化和腫瘤生長(zhǎng)提供補(bǔ)充抑制。因此，索拉非尼的早期給藥可能抑制早期VEGF和其他可能的血管生成因子的升高〔12～14〕。索拉非尼在晚期HCC中的療效已得到證實(shí)并帶來(lái)了很大希望。本研究表明，與單用TACE相比，索拉非尼聯(lián)合TACE治療顯著改善了晚期HCC和HVTT患者的DCR。

三種TACE與索拉非尼結(jié)合的模型包括序貫法、間斷法和連續(xù)法。然而，索拉非尼與TACE聯(lián)合的順序方法的結(jié)果有爭(zhēng)議〔15〕。由于TACE后開(kāi)始使用索拉非尼(>9 w)的延遲，Kudo等〔16〕表明索拉非尼并未顯著延長(zhǎng)對(duì)TACE反應(yīng)良好的患者的生存率。然而，有研究表示TACE接著索拉非尼治療導(dǎo)致更長(zhǎng)時(shí)間中期丙型肝炎病毒相關(guān)HCC患者的TTP基于兩種與TACE聯(lián)合的方法〔17〕。一項(xiàng)回顧性分析表明，TACE聯(lián)合索拉非尼治療門(mén)靜脈癌栓患者在OS、疾病進(jìn)展時(shí)間、DCR和客觀緩解率等方面明顯優(yōu)于TACE組〔18〕。一項(xiàng)關(guān)于索拉非尼用于治療肝癌合并終末期腎衰竭患者的研究顯示，索拉非尼初始劑量為200 mg/d時(shí)耐受性良好，對(duì)于血液透析的HCC患者具有一定安全性〔19〕。還可用于治療難治性轉(zhuǎn)移性HCC，患者生存期超過(guò)30個(gè)月〔20〕。本研究結(jié)果提示索拉非尼作為T(mén)ACE后的輔助治療有望成為治療老年HCC和HVTT患者的有效策略。

總之，在TACE治療中加入索拉非尼可顯著改善晚期HCC和HVTT患者的OS。建議進(jìn)行具有較大樣本量的前瞻性臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)果和這種組合的最佳順序。