曹勵(lì)強(qiáng) 王曉雯 王蘭 劉澄英

(江陰市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 江陰 214400)

調(diào)查顯示，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)生率約占肺癌的80.0%〔1〕，由于早期NSCLC通常存在生長慢、擴(kuò)散晚等特點(diǎn)，導(dǎo)致多數(shù)患者確診時(shí)已處于晚期，喪失最佳手術(shù)切除時(shí)機(jī)?；熓峭砥贜SCLC治療首選方案，而以鉑類為基礎(chǔ)的用藥方案作為一線治療方案，能殺死腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤病情進(jìn)展，但由于老年患者合并多種基礎(chǔ)疾病，體質(zhì)較差，患者生存率較低〔2〕。研究證實(shí)，血管生成是造成NSCLC出現(xiàn)腦、肝臟、腎上腺、骨轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵性因素〔3〕。而西妥昔單抗作為人鼠嵌合型的IgGI單克隆抗體，能靶向作用于表皮生長因子受體(EGFR)，近年來相關(guān)研究表明，西妥昔單抗與放化療、靶向治療聯(lián)合，一定程度能抑制腫瘤新血管生成，阻斷病灶血液供應(yīng)，加快腫瘤細(xì)胞凋亡〔4〕。本研究探討西妥昔單抗對(duì)老年晚期NSCLC化療患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群及血清熱休克蛋白(HSP)90α、血管生成素(Ang)-2表達(dá)的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 2016年3月至2019年3月江陰市人民醫(yī)院76例老年晚期NSCLC患者，均符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；年齡>60歲；臨床分期為ⅢB～Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分；患者及家屬知情并簽署同意書。排除既往有順鉑、西妥昔單抗等藥物過敏史者；合并惡性心包積液或胸腔積液者；肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；認(rèn)知功能障礙或精神行為異常者。隨機(jī)分為兩組各38例。兩組基本資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較(n=38)

1.2方法 對(duì)照組：實(shí)施DPP化療方案治療。第1天，靜脈滴注注射用順鉑(云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021678)，75 mg/(m2·次)；第1天，第8天，靜脈滴注注射用酒石酸長春瑞濱(海南通用康力制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060611)，25 mg/(m2·次)。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，第1天，靜脈滴注西妥昔單抗(勃林格殷格翰藥業(yè)公司，國藥準(zhǔn)字S20110009)，400 mg/(m2·次)；第8、21天，西妥昔單抗劑量更改為250 mg/(m2·次)。21 d為1個(gè)療程，兩組均連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3檢測(cè)方法 空腹取3 ml靜脈血：(1)離心12 min，3 000 r/min，分離取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清bFGF、VEGF、HSP90α、Ang-2水平，試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司；(2)采用流式細(xì)胞儀(型號(hào)：BriCyte E6)檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平，儀器購自深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，上述均嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤完全消失，且至少維持4 w及以上為完全緩解(CR)；腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積下降50%以上，至少維持4 w及以上為部分緩解(PR)；介于PR與疾病進(jìn)展(PD)為疾病穩(wěn)定(SD)；腫瘤最大直徑與最大垂直徑乘積上升25%以上，或出現(xiàn)新病灶為PD?？陀^緩解率(ORR)=CR率+PR率；疾病控制率(DCR)=CR率+PR率+SD率。

1.5觀察指標(biāo) (1)臨床療效。(2)統(tǒng)計(jì)兩組毒副反應(yīng)(惡心嘔吐、肝功能損害、脫發(fā)、白細(xì)胞減少)發(fā)生率，其中惡心嘔吐：惡心為Ⅰ級(jí)；暫時(shí)性嘔吐為Ⅱ級(jí)；嘔吐，需治療為Ⅲ級(jí)；難控制的嘔吐為Ⅳ級(jí)；肝功能損害：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(1.26～2.50 U/L為Ⅰ級(jí)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶2.51～5.00 U/L為Ⅱ級(jí)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(5.01～10.00 U/L 為Ⅲ級(jí)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶>10.00 U/L為Ⅳ級(jí)；脫發(fā)：輕度脫發(fā)為Ⅰ級(jí)；中度、斑狀脫發(fā)為Ⅱ級(jí)；完全脫發(fā)，可再生為Ⅲ級(jí)；脫發(fā)，不能再生為Ⅳ級(jí)；白細(xì)胞減少：(3.0～3.9)×109/L為Ⅰ級(jí)；(2.0～2.9)×109/L為Ⅱ級(jí)；(1.0～1.9)×109/L為Ⅲ級(jí)；<1.0×109/L為Ⅳ級(jí)。(3)對(duì)比兩組治療前、療程結(jié)束后CD3+、CD4+、CD8+水平。(4)對(duì)比兩組治療前、療程結(jié)束后血清bFGF、VEGF、HSP90α、Ang-2水平。(5)隨訪24個(gè)月，采用Kaplan-Meier(KM)曲線對(duì)比兩組生存率。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)，Log-Rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組DCR(89.47%，CR 5例、PR 19例、SD 10例、PD 4例)明顯高于對(duì)照組(71.05%，CR 2例、PR 17例、SD 8例、PD 11例，χ2=4.070，P=0.044)。觀察組和對(duì)照組ORR(63.16% vs 50.00%)差異不顯著(χ2=1.390，P=0.247)。

2.2毒副反應(yīng)發(fā)生率 兩組惡心嘔吐、肝功能損害、脫發(fā)、白細(xì)胞減少發(fā)生率相比，無明顯差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較〔n(%)，n=38〕

2.3兩組外周血T淋巴細(xì)胞水平比較 兩組治療前、療程結(jié)束后CD3+、CD4+、CD8+水平相比，無明顯差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組外周血T淋巴細(xì)胞水平對(duì)比

2.4兩組血清bFGF、VEGF水平比較 兩組治療前血清bFGF、VEGF水平相比，無明顯差異(P>0.05)；療程結(jié)束后，觀察組血清bFGF、VEGF水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組血清HSP90α、Ang-2水平比較 兩組治療前血清HSP90α、Ang-2水平相比，無明顯差異(P>0.05)；療程結(jié)束后，觀察組血清HSP90α、Ang-2水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血清bFGF、VEGF、HSP90α、Ang-2水平對(duì)比

2.6生存率 經(jīng)治療后24個(gè)月隨訪，共有5例病例脫落，觀察組脫落2例、對(duì)照組脫落3例。經(jīng)log-Rank檢驗(yàn)，觀察組12個(gè)月、24個(gè)月生存率〔91.67%(33/36)、75.00(27/36)〕顯著高于對(duì)照組〔71.43%(25/35)、54.29%(19/35)，P<0.05〕。見圖1。

圖1 兩組生存曲線

3 討 論

近年來，隨人口老齡化趨勢(shì)加劇，NSCLC發(fā)病率、病死率呈明顯增長趨勢(shì)〔6，7〕。臨床實(shí)踐認(rèn)為，肺癌的發(fā)生、發(fā)展是多因素、多途徑共同作用的結(jié)果，其中血管生成是肺癌侵襲、轉(zhuǎn)移的病理生理學(xué)基礎(chǔ)〔8，9〕，抑制血管生成是現(xiàn)階段肺癌治療的新策略。目前臨床針對(duì)老年晚期NSCLC患者首選化療治療，目的在于提高生存質(zhì)量，但化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)損傷正常組織〔10〕，且其難以阻斷血管生成。因此探索一種有效抑制血管生成手段是現(xiàn)階段延長NSCLC患者生命周期的主要途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，阻礙其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)〔11〕。陳類吉等〔12〕觀點(diǎn)也認(rèn)為，晚期NSCLC患者在接受以鉑類為主的化療方案的同時(shí)加用西妥昔單抗，總有效率為86.84%，平均生存時(shí)間為18.7個(gè)月，且2年生存率高達(dá)55.26%。本研究結(jié)果與上述研究一致。DPP化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗，具有特異性靶向阻斷作用，可參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞存活與增殖，同時(shí)在不同作用機(jī)制下，產(chǎn)生協(xié)同滅活腫瘤細(xì)胞作用，加之西妥昔單抗靶點(diǎn)基因表達(dá)穩(wěn)定，不易受腫瘤組織學(xué)特性影響，故敏感性高〔13，14〕，療效較單純DPP化療更為顯著，且西妥昔單抗特異性毒性低，不會(huì)明顯增加毒副反應(yīng)，安全有效。

研究認(rèn)為，新血管生成是腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、侵襲的重要因素，也是造成NSCLC患者死亡的主要原因〔15，16〕。HSP90α可與機(jī)體缺氧誘導(dǎo)因子、蛋白激酶-B等多種蛋白結(jié)合，參與調(diào)控細(xì)胞周期與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活血纖維蛋白溶酶，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，加重腫瘤細(xì)胞浸潤〔17〕。Ang-2是促進(jìn)血管生成的重要細(xì)胞因子，與腫瘤組織中的微血管密度存在正相關(guān)關(guān)系，在NSCLC血管生成中具有重要作用〔18〕。VEGF是特異性最高且作用最強(qiáng)的血管生成正向調(diào)節(jié)因子，是判斷NSCLC患者預(yù)后的重要指標(biāo)〔19〕。bFGF是血管新生調(diào)控因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)散，調(diào)控腫瘤分化、浸潤、轉(zhuǎn)移及新血管形成。本研究與范正菊〔20〕觀點(diǎn)一致，充分說明西妥昔單抗通過抑制與EGFR受體結(jié)合的酪氨酸激酶，能阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)控VEGF、bFGF等表達(dá)，進(jìn)而阻滯血管內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤內(nèi)部血管生長，與DPP化療方案聯(lián)合，能阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)供給，最終達(dá)到阻斷新血管生成、抑制腫瘤增殖的作用。進(jìn)一步采用KM曲線分析發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗首次與DPP化療方案聯(lián)合能顯著提高NSCLC患者生存率。

綜上，西妥昔單抗首次治療老年晚期NSCLC，效果顯著，能有效抑制新血管生成，且安全性高。但本研究未考慮二者聯(lián)合對(duì)中位生存期的影響，需作進(jìn)一步證實(shí)。