王曉陽(yáng)，劉傳合

小麥屬于禾本科植物，在世界各地廣泛種植，其用途廣泛，是我國(guó)三大谷物之一。小麥富含淀粉、蛋白質(zhì)、多種礦物質(zhì)及維生素A等。小麥作為主要食物過(guò)敏原之一，不同年齡兒童有不同程度的過(guò)敏反應(yīng)[1]。根據(jù)暴露過(guò)敏原的途徑和免疫機(jī)制[1-2]，小麥過(guò)敏可導(dǎo)致多種臨床表現(xiàn)，最常見(jiàn)的是以IgE介導(dǎo)的經(jīng)典食物過(guò)敏反應(yīng)，多累及皮膚、呼吸道及消化道；也有少數(shù)嬰幼兒出現(xiàn)非IgE介導(dǎo)的消化道癥狀。盡管小麥過(guò)敏在兒童的患病率較成人高[2]，但國(guó)內(nèi)對(duì)其研究仍欠缺，本文就其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

Goldstein在1969年首先報(bào)道了兒童小麥過(guò)敏病例，即一例16歲男孩在食用面包后出現(xiàn)呼吸困難、惡心、嘔吐等癥狀[2]。隨后，在部分特應(yīng)性體質(zhì)的兒童中發(fā)現(xiàn)，攝食、吸入或接觸小麥可引起不同程度的過(guò)敏反應(yīng)。兒童小麥過(guò)敏的患病率隨年齡、地區(qū)不同而不同。在德國(guó)、日本、芬蘭的兒童、美國(guó)的學(xué)齡前兒童中，小麥?zhǔn)堑谌蟪Ｒ?jiàn)的食物過(guò)敏原[3]。Zuidmmeer等[4]進(jìn)行的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，14歲以下兒童小麥過(guò)敏患病率約0.2%～0.5%。日本一項(xiàng)研究依據(jù)患兒詳細(xì)病史及食物回避試驗(yàn)對(duì)0～6歲兒童進(jìn)行調(diào)查，得出小麥過(guò)敏患病率約0.37%[5]。我國(guó)八城市通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查獲得0～12月齡嬰幼兒中食物過(guò)敏自報(bào)患病率，其中自報(bào)小麥過(guò)敏的患病率為4.05%[6]。 據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道，在門(mén)診因食物誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)就診的青少年患者中，由小麥誘發(fā)的占47.6%[7]。因此，小麥過(guò)敏在我國(guó)兒童中并不少見(jiàn)。

2 發(fā)病機(jī)制

小麥過(guò)敏屬于麩質(zhì)蛋白相關(guān)性疾病(gluten-related disorders, GRD)范疇，后者主要包括乳糜瀉(cediac disease, CD)、非乳糜瀉麩質(zhì)敏感癥(non-celiac gluten sensitivity, NCGS)及小麥過(guò)敏[8]。小麥過(guò)敏的發(fā)病機(jī)制以IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)為主，少數(shù)為非IgE介導(dǎo)，且與多種因素相關(guān)，如遺傳因素、母乳喂養(yǎng)史、胃腸道黏膜的發(fā)育情況、首次接觸小麥的年齡、接觸途徑和劑量等。

2.1 遺傳因素

小麥過(guò)敏多見(jiàn)于具有特應(yīng)性疾病家族史患兒，研究顯示[9]，食物過(guò)敏患兒的一級(jí)親屬常有食物過(guò)敏史，其中，母親的食物過(guò)敏史與嬰兒期食物過(guò)敏相關(guān)性最強(qiáng)。美國(guó)一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，父母的哮喘或過(guò)敏史可能是嬰幼兒初次接觸食物蛋白耐受性降低的原因[10]。在小麥過(guò)敏患兒中，常同時(shí)存在其他特應(yīng)性疾病，如特應(yīng)性皮炎，支氣管哮喘，過(guò)敏性鼻炎等。小麥過(guò)敏患兒多伴有牛奶和/或雞蛋白過(guò)敏[9]。最近日本一項(xiàng)為期6年的隊(duì)列研究，共納入83例小麥過(guò)敏患兒，評(píng)估持續(xù)小麥過(guò)敏的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，3歲前出現(xiàn)食物過(guò)敏、較高的sIgE基線(xiàn)水平是小麥過(guò)敏發(fā)生的高危因素[11]。Poole等[12]的研究則發(fā)現(xiàn)嬰兒6個(gè)月前的食物過(guò)敏史是發(fā)生小麥過(guò)敏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。也有研究提示，草花粉與小麥蛋白之間具有交叉過(guò)敏反應(yīng)，發(fā)生小麥過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)與患兒花粉變應(yīng)原的致敏程度具有相關(guān)性[13]。

2.2 致敏蛋白

小麥致敏蛋白的鑒定和研究是目前小麥過(guò)敏機(jī)制研究的熱點(diǎn)。小麥含有多種致敏蛋白，根據(jù)溶解度不同，可分為水溶性和非水溶性蛋白。水溶性蛋白包括清蛋白(albumins, 15%)，球蛋白(globulins, 7%)；非水溶性蛋白包括醇溶蛋白(gliadins, 33%)，谷蛋白(glutenins, 45%)[14]。根據(jù)在低pH條件下的電泳遷移率不同，將醇溶蛋白分為α-，β-，γ-，ω-醇溶蛋白，其中ω-醇溶蛋白是導(dǎo)致小麥依賴(lài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis, WDEIA)發(fā)生的主要致敏蛋白[9]。國(guó)際免疫學(xué)會(huì)命名委員會(huì)公布的數(shù)據(jù)，共包括28種小麥致敏成分(表1)，部分致敏成分的臨床相關(guān)性尚未確定。

在小麥致敏組分中，Tri a 14屬于非特異性脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白(non-specific liquid transfer proteins, nsLTPs)蛋白家族，研究證明它是IgE介導(dǎo)的小麥過(guò)敏、WDEIA及職業(yè)性哮喘(baker’s asthma, BA)和鼻炎的重要致敏蛋白。Tri a 14與桃中的特異性脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白的氨基酸序列具有45%的同源性，不排除兩者具有交叉過(guò)敏反應(yīng)[4,9]。Tri a 19是WDEIA患者的主要過(guò)敏原之一，多項(xiàng)研究顯示，在WDEIA患者、某些小麥過(guò)敏患兒、少數(shù)小麥過(guò)敏伴濕疹患兒的血清中均能檢測(cè)到ω-醇溶蛋白sIgE[15]。

表1 小麥主要過(guò)敏原致敏組分Table 1 Main wheat allergens

Tri a 25是小麥貯藏蛋白，在誘發(fā)職業(yè)性哮喘中具有重要作用，最近，有研究表明Tri a 25不僅可以延緩過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)作，還具有抑制過(guò)敏發(fā)生的作用，因此Tri a 25是否可作為小麥過(guò)敏原尚具有爭(zhēng)議[9]。Tri a 37是一種植物防御蛋白，主要存在于小麥種子中。研究顯示，血清內(nèi)含有針對(duì)Tri a 37的IgE抗體的患兒，攝入小麥后出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍[2]。

2.3 喂養(yǎng)史

2.3.1 初次引入谷物的時(shí)間:對(duì)于食物過(guò)敏的高危兒，應(yīng)早期添加還是回避小麥蛋白尚存爭(zhēng)議。2006年P(guān)oole等[12]的研究表明，初次引入小麥蛋白的時(shí)間與兒童發(fā)生小麥過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，6個(gè)月后添加小麥蛋白可增加發(fā)生過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。隨后，Nwaru等[16]也證明嬰幼兒較晚引入谷物與發(fā)生小麥過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。但另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，分別評(píng)估了在3個(gè)月和6個(gè)月引入小麥對(duì)兒童發(fā)生小麥過(guò)敏的影響，結(jié)果顯示兩組無(wú)顯著性差異[17]。2017年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，較早(4～6個(gè)月)引入小麥蛋白可有效降低小麥過(guò)敏的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2.3.2 母乳喂養(yǎng):關(guān)于母乳喂養(yǎng)與小麥過(guò)敏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性也是目前爭(zhēng)論的熱點(diǎn)。有研究顯示，純母乳喂養(yǎng)能有效減少兒童發(fā)生食物過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，在具有特應(yīng)性疾病家族史的兒童中更為明顯，這可能與母乳喂養(yǎng)能減少過(guò)敏原的攝入，促進(jìn)嬰兒消化道黏膜成熟及調(diào)節(jié)免疫有關(guān)[19]。Besednjak等[20]的研究亦證明，純母乳喂養(yǎng)是嬰幼兒小麥過(guò)敏的保護(hù)性因素。相反，一項(xiàng)出生隊(duì)列研究的結(jié)果顯示，純母乳喂養(yǎng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(>6.5個(gè)月)是小麥過(guò)敏發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[12]。但更多研究顯示[18，21]，母親在孕期和哺乳期的飲食對(duì)嬰兒食物過(guò)敏的發(fā)生并沒(méi)有顯著影響。到目前為止，對(duì)于母乳喂養(yǎng)和小麥過(guò)敏之間的相關(guān)性尚無(wú)明確結(jié)論。

3 臨床特征及診斷

IgE介導(dǎo)的兒童小麥過(guò)敏臨床表現(xiàn)多樣，隨過(guò)敏原暴露途徑及年齡的不同而差別較大[22]。在嬰幼兒，多以胃腸道癥狀為主，如嘔吐、腹痛及腹瀉，腸道癥狀可隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸減輕；其次為皮膚癥狀，如反復(fù)濕疹、蕁麻疹、血管性水腫、皮膚瘙癢等。學(xué)齡兒童多以皮膚癥狀為主，并可伴有呼吸道癥狀，如流涕、鼻塞、咳嗽、喘息、胸悶及呼吸困難等。在年長(zhǎng)患兒中，小麥誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)多見(jiàn)，其中小麥依賴(lài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)(WDEIA)是小麥過(guò)敏的一種特殊表現(xiàn)，臨床特征為攝入小麥1～6 h后進(jìn)行體育鍛煉，患者出現(xiàn)典型過(guò)敏反應(yīng)(蕁麻疹、呼吸困難、腹痛、休克等)；ω-5醇溶蛋白(Tri a 19)作為主要致敏組分，其IgE濃度與臨床癥狀的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[15]。

非IgE介導(dǎo)的小麥過(guò)敏，臨床可表現(xiàn)為食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征(food protein-induced enterocolitis syndrome, FPIES)及及過(guò)敏性直腸結(jié)腸炎(AP)[23]，在嬰幼兒中多見(jiàn)。

對(duì)于IgE介導(dǎo)小麥過(guò)敏的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是口服食物激發(fā)試驗(yàn)(oral food challenge, OFC)，具體操作可參照2008年Allergy發(fā)布的兒童小麥過(guò)敏的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)方案[24]?？紤]到OFC操作的復(fù)雜性及安全性，目前臨床上對(duì)IgE介導(dǎo)小麥過(guò)敏的診斷仍基于臨床病史，即暴露于小麥變應(yīng)原后2 h內(nèi)出現(xiàn)典型過(guò)敏癥狀，同時(shí)結(jié)合過(guò)敏原特異性IgE檢測(cè)及皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test, SPT)，最終確認(rèn)小麥過(guò)敏的診斷。SPT風(fēng)團(tuán)大小、基線(xiàn)IgE水平對(duì)于食物過(guò)敏的診斷及免疫耐受的評(píng)估均具有重要價(jià)值[25]。有研究顯示，當(dāng)ω-醇溶蛋白sIgE=0.89 kU/L時(shí)，其診斷WDEIA的特異度為96%，靈敏度為78%；且在小麥耐受的患兒中，小麥SPT風(fēng)團(tuán)直徑大小及sIgE水平均低于初次診斷小麥過(guò)敏的結(jié)果[26]。Sampson等[27]納入23例小麥過(guò)敏患兒研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小麥sIgE≥26 kU/L時(shí)，診斷小麥過(guò)敏的特異度為92%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為74%；小麥sIgE≥100 kU/L時(shí)，診斷特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均為100%。此外，Palosuo等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小麥SPT風(fēng)團(tuán)直徑≥3 mm時(shí)，其診斷小麥過(guò)敏的特異度為71%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為74%。近年變應(yīng)原組分診斷(component resolved diagnosis, CRD)也逐漸應(yīng)用于食物過(guò)敏的輔助診斷中。對(duì)于非IgE介導(dǎo)小麥過(guò)敏的診斷，仍由食物激發(fā)試驗(yàn)確診，必要時(shí)還需結(jié)合臨床病史、影像學(xué)、內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查等。

4 管理

小麥過(guò)敏的主要治療措施是嚴(yán)格避免小麥過(guò)敏原的暴露，包括食用(小麥及其制品)和吸入(面粉等)。在兒童小麥過(guò)敏發(fā)生后，應(yīng)立即停止進(jìn)食可疑過(guò)敏食物，急性期可給予抗組胺藥物治療、解除支氣管痙攣、止癢等對(duì)癥處理。涉及多個(gè)器官的全身嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，需及時(shí)肌注腎上腺素(0.01 mg/kg，兒童最大劑量0.3 mg)，并給予速效β2受體激動(dòng)劑吸入治療，必要時(shí)輔以氧療(氧流量為2～4 L/min)[29]。對(duì)于WDEIA患兒，應(yīng)避免在運(yùn)動(dòng)前4～6h食用小麥類(lèi)食物，特別注意溫差較大，潮濕的環(huán)境及花粉季節(jié)，同時(shí)避免NSAIDs、酒精、感染等可誘發(fā)WDEIA的因素，并隨身攜帶急救藥物[30]。對(duì)于患兒的長(zhǎng)期管理，除患兒本身嚴(yán)格避食外，母乳喂養(yǎng)患兒的母親也需要忌口。此外，應(yīng)定期隨訪(fǎng)并監(jiān)測(cè)小麥sIgE水平，尤其是嬰幼兒。

目前口服免疫治療(oral immunotherapy, OIT)已被多項(xiàng)研究證實(shí)是幫助小麥過(guò)敏患兒脫敏的有效方法，在一些臨床試驗(yàn)中取得了良好的效果，其遵循了過(guò)敏原特異性治療的基本方法，通過(guò)逐步增加過(guò)敏食物的攝入量，誘導(dǎo)患兒逐漸達(dá)到對(duì)特定食物過(guò)敏原的耐受或持續(xù)無(wú)應(yīng)答[31]。2017年報(bào)道的另一項(xiàng)小麥口服免疫治療試驗(yàn)中，12例受試患兒在經(jīng)歷劑量遞增期(6.5個(gè)月)和維持期(18個(gè)月)后，逐漸達(dá)到50 g小麥維持量，且不良反應(yīng)較輕[31]。2019年進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，共納入46例小麥過(guò)敏患者(平均年齡8.7歲)，結(jié)果顯示低劑量OIT組(目標(biāo)劑量為1.45 g小麥蛋白)中52.2%的受試者在治療1年后達(dá)到脫敏，30.4%的受試者2年后脫敏，13%持續(xù)無(wú)應(yīng)答[32]。最近一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)口服免疫研究中，納入16例明確小麥過(guò)敏的患兒，其中11例(69%)在1年后通過(guò)OFC，達(dá)到最低目標(biāo)劑量(53 mg小麥蛋白)，2例因出現(xiàn)不良反應(yīng)而中途停止治療[33]。因此，為提高兒童小麥過(guò)敏的耐受性，有必要研究建立最佳的小麥OIT方案。雖然不良反應(yīng)和誘導(dǎo)長(zhǎng)期耐受的能力對(duì)OIT在臨床中的廣泛應(yīng)用造成了一定的限制，很多相關(guān)研究仍處在臨床試驗(yàn)階段，但口服免疫療法可能成為小麥過(guò)敏治療新的有效方法，即通過(guò)改變小麥過(guò)敏自然進(jìn)程，提高過(guò)敏患兒的生活質(zhì)量。

5 預(yù)后

兒童食物過(guò)敏均有其自然進(jìn)程，隨著年齡的增長(zhǎng)，部分患兒小麥過(guò)敏癥狀可逐漸減輕而獲得耐受。Kotaniemi等[34]發(fā)現(xiàn)，IgE介導(dǎo)的小麥過(guò)敏在兒童中的轉(zhuǎn)歸較好，69%的過(guò)敏患兒在6歲可耐受，在16歲時(shí)96%的患兒形成耐受。Keet等[25]對(duì)103例年齡小于2歲的小麥過(guò)敏患兒進(jìn)行的前瞻性隨訪(fǎng)研究，發(fā)現(xiàn)29%的患兒在4歲時(shí)可耐受小麥，62%的患兒在10歲時(shí)產(chǎn)生耐受，平均形成耐受年齡為6.5歲。2017年一項(xiàng)研究，共納入55例小麥過(guò)敏患兒，患兒2、5及9歲小麥耐受率分別為14.7%、45.7%及69.0%[35]。最近，日本一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估了持續(xù)小麥過(guò)敏的危險(xiǎn)因素，納入83例小麥過(guò)敏患兒并隨訪(fǎng)至6歲，3、5、6歲小麥過(guò)敏耐受率分別為20.5%，54.2%和66.3%[11]。預(yù)測(cè)小麥過(guò)敏是否能發(fā)生耐受的指標(biāo)包括癥狀嚴(yán)重程度、SPT風(fēng)團(tuán)直徑大小與sIgE基線(xiàn)水平等。

總之，小麥過(guò)敏多在嬰幼兒期出現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)并提供適當(dāng)飲食指導(dǎo)有助于兒童生活質(zhì)量的改善。大多數(shù)過(guò)敏患兒可隨年齡的增加和免疫機(jī)制發(fā)育的完善，最終對(duì)小麥產(chǎn)生食物耐受。避免接觸小麥及其制品是目前預(yù)防小麥過(guò)敏最好的方法，OIT因其局限性尚需進(jìn)一步研究。