王曉陽，劉傳合

小麥屬于禾本科植物，在世界各地廣泛種植，其用途廣泛，是我國三大谷物之一。小麥富含淀粉、蛋白質(zhì)、多種礦物質(zhì)及維生素A等。小麥作為主要食物過敏原之一，不同年齡兒童有不同程度的過敏反應(yīng)[1]。根據(jù)暴露過敏原的途徑和免疫機(jī)制[1-2]，小麥過敏可導(dǎo)致多種臨床表現(xiàn)，最常見的是以IgE介導(dǎo)的經(jīng)典食物過敏反應(yīng)，多累及皮膚、呼吸道及消化道；也有少數(shù)嬰幼兒出現(xiàn)非IgE介導(dǎo)的消化道癥狀。盡管小麥過敏在兒童的患病率較成人高[2]，但國內(nèi)對(duì)其研究仍欠缺，本文就其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

Goldstein在1969年首先報(bào)道了兒童小麥過敏病例，即一例16歲男孩在食用面包后出現(xiàn)呼吸困難、惡心、嘔吐等癥狀[2]。隨后，在部分特應(yīng)性體質(zhì)的兒童中發(fā)現(xiàn)，攝食、吸入或接觸小麥可引起不同程度的過敏反應(yīng)。兒童小麥過敏的患病率隨年齡、地區(qū)不同而不同。在德國、日本、芬蘭的兒童、美國的學(xué)齡前兒童中，小麥?zhǔn)堑谌蟪Ｒ姷氖澄镞^敏原[3]。Zuidmmeer等[4]進(jìn)行的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，14歲以下兒童小麥過敏患病率約0.2%～0.5%。日本一項(xiàng)研究依據(jù)患兒詳細(xì)病史及食物回避試驗(yàn)對(duì)0～6歲兒童進(jìn)行調(diào)查，得出小麥過敏患病率約0.37%[5]。我國八城市通過問卷調(diào)查獲得0～12月齡嬰幼兒中食物過敏自報(bào)患病率，其中自報(bào)小麥過敏的患病率為4.05%[6]。 據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道，在門診因食物誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)就診的青少年患者中，由小麥誘發(fā)的占47.6%[7]。因此，小麥過敏在我國兒童中并不少見。

2 發(fā)病機(jī)制

小麥過敏屬于麩質(zhì)蛋白相關(guān)性疾病(gluten-related disorders, GRD)范疇，后者主要包括乳糜瀉(cediac disease, CD)、非乳糜瀉麩質(zhì)敏感癥(non-celiac gluten sensitivity, NCGS)及小麥過敏[8]。小麥過敏的發(fā)病機(jī)制以IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)為主，少數(shù)為非IgE介導(dǎo)，且與多種因素相關(guān)，如遺傳因素、母乳喂養(yǎng)史、胃腸道黏膜的發(fā)育情況、首次接觸小麥的年齡、接觸途徑和劑量等。

2.1 遺傳因素

小麥過敏多見于具有特應(yīng)性疾病家族史患兒，研究顯示[9]，食物過敏患兒的一級(jí)親屬常有食物過敏史，其中，母親的食物過敏史與嬰兒期食物過敏相關(guān)性最強(qiáng)。美國一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，父母的哮喘或過敏史可能是嬰幼兒初次接觸食物蛋白耐受性降低的原因[10]。在小麥過敏患兒中，常同時(shí)存在其他特應(yīng)性疾病，如特應(yīng)性皮炎，支氣管哮喘，過敏性鼻炎等。小麥過敏患兒多伴有牛奶和/或雞蛋白過敏[9]。最近日本一項(xiàng)為期6年的隊(duì)列研究，共納入83例小麥過敏患兒，評(píng)估持續(xù)小麥過敏的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，3歲前出現(xiàn)食物過敏、較高的sIgE基線水平是小麥過敏發(fā)生的高危因素[11]。Poole等[12]的研究則發(fā)現(xiàn)嬰兒6個(gè)月前的食物過敏史是發(fā)生小麥過敏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。也有研究提示，草花粉與小麥蛋白之間具有交叉過敏反應(yīng)，發(fā)生小麥過敏的風(fēng)險(xiǎn)與患兒花粉變應(yīng)原的致敏程度具有相關(guān)性[13]。

2.2 致敏蛋白

小麥致敏蛋白的鑒定和研究是目前小麥過敏機(jī)制研究的熱點(diǎn)。小麥含有多種致敏蛋白，根據(jù)溶解度不同，可分為水溶性和非水溶性蛋白。水溶性蛋白包括清蛋白(albumins, 15%)，球蛋白(globulins, 7%)；非水溶性蛋白包括醇溶蛋白(gliadins, 33%)，谷蛋白(glutenins, 45%)[14]。根據(jù)在低pH條件下的電泳遷移率不同，將醇溶蛋白分為α-，β-，γ-，ω-醇溶蛋白，其中ω-醇溶蛋白是導(dǎo)致小麥依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)(wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis, WDEIA)發(fā)生的主要致敏蛋白[9]。國際免疫學(xué)會(huì)命名委員會(huì)公布的數(shù)據(jù)，共包括28種小麥致敏成分(表1)，部分致敏成分的臨床相關(guān)性尚未確定。

在小麥致敏組分中，Tri a 14屬于非特異性脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白(non-specific liquid transfer proteins, nsLTPs)蛋白家族，研究證明它是IgE介導(dǎo)的小麥過敏、WDEIA及職業(yè)性哮喘(baker’s asthma, BA)和鼻炎的重要致敏蛋白。Tri a 14與桃中的特異性脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白的氨基酸序列具有45%的同源性，不排除兩者具有交叉過敏反應(yīng)[4,9]。Tri a 19是WDEIA患者的主要過敏原之一，多項(xiàng)研究顯示，在WDEIA患者、某些小麥過敏患兒、少數(shù)小麥過敏伴濕疹患兒的血清中均能檢測(cè)到ω-醇溶蛋白sIgE[15]。

表1 小麥主要過敏原致敏組分Table 1 Main wheat allergens

Tri a 25是小麥貯藏蛋白，在誘發(fā)職業(yè)性哮喘中具有重要作用，最近，有研究表明Tri a 25不僅可以延緩過敏反應(yīng)的發(fā)作，還具有抑制過敏發(fā)生的作用，因此Tri a 25是否可作為小麥過敏原尚具有爭(zhēng)議[9]。Tri a 37是一種植物防御蛋白，主要存在于小麥種子中。研究顯示，血清內(nèi)含有針對(duì)Tri a 37的IgE抗體的患兒，攝入小麥后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加約4倍[2]。

2.3 喂養(yǎng)史

2.3.1 初次引入谷物的時(shí)間:對(duì)于食物過敏的高危兒，應(yīng)早期添加還是回避小麥蛋白尚存爭(zhēng)議。2006年P(guān)oole等[12]的研究表明，初次引入小麥蛋白的時(shí)間與兒童發(fā)生小麥過敏的風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，6個(gè)月后添加小麥蛋白可增加發(fā)生過敏的風(fēng)險(xiǎn)。隨后，Nwaru等[16]也證明嬰幼兒較晚引入谷物與發(fā)生小麥過敏的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。但另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，分別評(píng)估了在3個(gè)月和6個(gè)月引入小麥對(duì)兒童發(fā)生小麥過敏的影響，結(jié)果顯示兩組無顯著性差異[17]。2017年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示，較早(4～6個(gè)月)引入小麥蛋白可有效降低小麥過敏的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18]。

2.3.2 母乳喂養(yǎng):關(guān)于母乳喂養(yǎng)與小麥過敏發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性也是目前爭(zhēng)論的熱點(diǎn)。有研究顯示，純母乳喂養(yǎng)能有效減少兒童發(fā)生食物過敏的風(fēng)險(xiǎn)，在具有特應(yīng)性疾病家族史的兒童中更為明顯，這可能與母乳喂養(yǎng)能減少過敏原的攝入，促進(jìn)嬰兒消化道黏膜成熟及調(diào)節(jié)免疫有關(guān)[19]。Besednjak等[20]的研究亦證明，純母乳喂養(yǎng)是嬰幼兒小麥過敏的保護(hù)性因素。相反，一項(xiàng)出生隊(duì)列研究的結(jié)果顯示，純母乳喂養(yǎng)時(shí)間過長(>6.5個(gè)月)是小麥過敏發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[12]。但更多研究顯示[18，21]，母親在孕期和哺乳期的飲食對(duì)嬰兒食物過敏的發(fā)生并沒有顯著影響。到目前為止，對(duì)于母乳喂養(yǎng)和小麥過敏之間的相關(guān)性尚無明確結(jié)論。

3 臨床特征及診斷

IgE介導(dǎo)的兒童小麥過敏臨床表現(xiàn)多樣，隨過敏原暴露途徑及年齡的不同而差別較大[22]。在嬰幼兒，多以胃腸道癥狀為主，如嘔吐、腹痛及腹瀉，腸道癥狀可隨著年齡增長而逐漸減輕；其次為皮膚癥狀，如反復(fù)濕疹、蕁麻疹、血管性水腫、皮膚瘙癢等。學(xué)齡兒童多以皮膚癥狀為主，并可伴有呼吸道癥狀，如流涕、鼻塞、咳嗽、喘息、胸悶及呼吸困難等。在年長患兒中，小麥誘發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)多見，其中小麥依賴運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)(WDEIA)是小麥過敏的一種特殊表現(xiàn)，臨床特征為攝入小麥1～6 h后進(jìn)行體育鍛煉，患者出現(xiàn)典型過敏反應(yīng)(蕁麻疹、呼吸困難、腹痛、休克等)；ω-5醇溶蛋白(Tri a 19)作為主要致敏組分，其IgE濃度與臨床癥狀的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[15]。

非IgE介導(dǎo)的小麥過敏，臨床可表現(xiàn)為食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征(food protein-induced enterocolitis syndrome, FPIES)及及過敏性直腸結(jié)腸炎(AP)[23]，在嬰幼兒中多見。

對(duì)于IgE介導(dǎo)小麥過敏的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是口服食物激發(fā)試驗(yàn)(oral food challenge, OFC)，具體操作可參照2008年Allergy發(fā)布的兒童小麥過敏的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)方案[24]?？紤]到OFC操作的復(fù)雜性及安全性，目前臨床上對(duì)IgE介導(dǎo)小麥過敏的診斷仍基于臨床病史，即暴露于小麥變應(yīng)原后2 h內(nèi)出現(xiàn)典型過敏癥狀，同時(shí)結(jié)合過敏原特異性IgE檢測(cè)及皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test, SPT)，最終確認(rèn)小麥過敏的診斷。SPT風(fēng)團(tuán)大小、基線IgE水平對(duì)于食物過敏的診斷及免疫耐受的評(píng)估均具有重要價(jià)值[25]。有研究顯示，當(dāng)ω-醇溶蛋白sIgE=0.89 kU/L時(shí)，其診斷WDEIA的特異度為96%，靈敏度為78%；且在小麥耐受的患兒中，小麥SPT風(fēng)團(tuán)直徑大小及sIgE水平均低于初次診斷小麥過敏的結(jié)果[26]。Sampson等[27]納入23例小麥過敏患兒研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小麥sIgE≥26 kU/L時(shí)，診斷小麥過敏的特異度為92%，陽性預(yù)測(cè)值為74%；小麥sIgE≥100 kU/L時(shí)，診斷特異度和陽性預(yù)測(cè)值均為100%。此外，Palosuo等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小麥SPT風(fēng)團(tuán)直徑≥3 mm時(shí)，其診斷小麥過敏的特異度為71%，陽性預(yù)測(cè)值為74%。近年變應(yīng)原組分診斷(component resolved diagnosis, CRD)也逐漸應(yīng)用于食物過敏的輔助診斷中。對(duì)于非IgE介導(dǎo)小麥過敏的診斷，仍由食物激發(fā)試驗(yàn)確診，必要時(shí)還需結(jié)合臨床病史、影像學(xué)、內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查等。

4 管理

小麥過敏的主要治療措施是嚴(yán)格避免小麥過敏原的暴露，包括食用(小麥及其制品)和吸入(面粉等)。在兒童小麥過敏發(fā)生后，應(yīng)立即停止進(jìn)食可疑過敏食物，急性期可給予抗組胺藥物治療、解除支氣管痙攣、止癢等對(duì)癥處理。涉及多個(gè)器官的全身嚴(yán)重過敏反應(yīng)，需及時(shí)肌注腎上腺素(0.01 mg/kg，兒童最大劑量0.3 mg)，并給予速效β2受體激動(dòng)劑吸入治療，必要時(shí)輔以氧療(氧流量為2～4 L/min)[29]。對(duì)于WDEIA患兒，應(yīng)避免在運(yùn)動(dòng)前4～6h食用小麥類食物，特別注意溫差較大，潮濕的環(huán)境及花粉季節(jié)，同時(shí)避免NSAIDs、酒精、感染等可誘發(fā)WDEIA的因素，并隨身攜帶急救藥物[30]。對(duì)于患兒的長期管理，除患兒本身嚴(yán)格避食外，母乳喂養(yǎng)患兒的母親也需要忌口。此外，應(yīng)定期隨訪并監(jiān)測(cè)小麥sIgE水平，尤其是嬰幼兒。

目前口服免疫治療(oral immunotherapy, OIT)已被多項(xiàng)研究證實(shí)是幫助小麥過敏患兒脫敏的有效方法，在一些臨床試驗(yàn)中取得了良好的效果，其遵循了過敏原特異性治療的基本方法，通過逐步增加過敏食物的攝入量，誘導(dǎo)患兒逐漸達(dá)到對(duì)特定食物過敏原的耐受或持續(xù)無應(yīng)答[31]。2017年報(bào)道的另一項(xiàng)小麥口服免疫治療試驗(yàn)中，12例受試患兒在經(jīng)歷劑量遞增期(6.5個(gè)月)和維持期(18個(gè)月)后，逐漸達(dá)到50 g小麥維持量，且不良反應(yīng)較輕[31]。2019年進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，共納入46例小麥過敏患者(平均年齡8.7歲)，結(jié)果顯示低劑量OIT組(目標(biāo)劑量為1.45 g小麥蛋白)中52.2%的受試者在治療1年后達(dá)到脫敏，30.4%的受試者2年后脫敏，13%持續(xù)無應(yīng)答[32]。最近一項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)口服免疫研究中，納入16例明確小麥過敏的患兒，其中11例(69%)在1年后通過OFC，達(dá)到最低目標(biāo)劑量(53 mg小麥蛋白)，2例因出現(xiàn)不良反應(yīng)而中途停止治療[33]。因此，為提高兒童小麥過敏的耐受性，有必要研究建立最佳的小麥OIT方案。雖然不良反應(yīng)和誘導(dǎo)長期耐受的能力對(duì)OIT在臨床中的廣泛應(yīng)用造成了一定的限制，很多相關(guān)研究仍處在臨床試驗(yàn)階段，但口服免疫療法可能成為小麥過敏治療新的有效方法，即通過改變小麥過敏自然進(jìn)程，提高過敏患兒的生活質(zhì)量。

5 預(yù)后

兒童食物過敏均有其自然進(jìn)程，隨著年齡的增長，部分患兒小麥過敏癥狀可逐漸減輕而獲得耐受。Kotaniemi等[34]發(fā)現(xiàn)，IgE介導(dǎo)的小麥過敏在兒童中的轉(zhuǎn)歸較好，69%的過敏患兒在6歲可耐受，在16歲時(shí)96%的患兒形成耐受。Keet等[25]對(duì)103例年齡小于2歲的小麥過敏患兒進(jìn)行的前瞻性隨訪研究，發(fā)現(xiàn)29%的患兒在4歲時(shí)可耐受小麥，62%的患兒在10歲時(shí)產(chǎn)生耐受，平均形成耐受年齡為6.5歲。2017年一項(xiàng)研究，共納入55例小麥過敏患兒，患兒2、5及9歲小麥耐受率分別為14.7%、45.7%及69.0%[35]。最近，日本一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究評(píng)估了持續(xù)小麥過敏的危險(xiǎn)因素，納入83例小麥過敏患兒并隨訪至6歲，3、5、6歲小麥過敏耐受率分別為20.5%，54.2%和66.3%[11]。預(yù)測(cè)小麥過敏是否能發(fā)生耐受的指標(biāo)包括癥狀嚴(yán)重程度、SPT風(fēng)團(tuán)直徑大小與sIgE基線水平等。

總之，小麥過敏多在嬰幼兒期出現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)并提供適當(dāng)飲食指導(dǎo)有助于兒童生活質(zhì)量的改善。大多數(shù)過敏患兒可隨年齡的增加和免疫機(jī)制發(fā)育的完善，最終對(duì)小麥產(chǎn)生食物耐受。避免接觸小麥及其制品是目前預(yù)防小麥過敏最好的方法，OIT因其局限性尚需進(jìn)一步研究。