白煒，段新旺，李芹，徐健，詹鋒，趙鋮，姜振宇，李志軍，武麗君，劉升云，楊敏，魏蔚，李鴻斌，趙久良，王遷，冷曉梅，田新平，李夢濤，曾小峰

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種經(jīng)典的多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，以大量自身抗體產(chǎn)生、補(bǔ)體激活和免疫復(fù)合物沉積為主要特征，導(dǎo)致多種組織和器官損傷[1-2]。狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)是SLE常見的重要臟器受累表現(xiàn)，文獻(xiàn)報道約40%-60%的SLE患者有腎臟受累[3-5]。LN是終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的常見病因之一[3]，LN患者10年內(nèi)進(jìn)展為ESRD累計發(fā)病率為10.1%[6]。相比無腎臟受累的SLE患者，LN患者死亡風(fēng)險顯著升高[6-7]，是中國SLE患者3個最常見死因之一[8]。提示LN嚴(yán)重影響SLE患者的預(yù)后，在SLE患者中不容忽視。

目前，國內(nèi)大規(guī)模多中心LN患者的臨床起始隊列較少。中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(Chinese SLE Treatment and Research group，CSTAR)于2009年建立了我國首個SLE在線注冊研究[9]，至今已有逾3萬例SLE患者登記注冊，對SLE一些臨床表現(xiàn)，如肺動脈高壓[10]、漿膜炎[11]、血小板減少[12]、瘢痕性脫發(fā)[13]等進(jìn)行了詳細(xì)的報道。本研究依托CSTAR平臺數(shù)據(jù)，對確診時間在3個月內(nèi)的起始隊列中LN患者的臨床特征及治療選擇進(jìn)行橫斷面分析。

1 對象與方法

1.1 對象

納入CSTAR數(shù)據(jù)庫286家中心，2009年2月至2021年3月注冊登記的基線資料完整，確診時間與入組時間相差3個月以內(nèi)的SLE患者。SLE定義：符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)[14]或2012年國際狼瘡研究臨床協(xié)作組(Systemic Lupus International Collaborating Clinics，SLICC)/ACR[15]或2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism，EULAR)/ACR制訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[16]。LN定義：符合前三種SLE分類標(biāo)準(zhǔn)中“腎臟病變”條目定義。

1.2 方法

收集納入患者臨床基線橫斷面數(shù)據(jù)，包括：(1)一般情況：性別、年齡、病程等；(2)臨床表現(xiàn)：包括發(fā)熱、血管炎、肌炎、白細(xì)胞減少、血小板減少、神經(jīng)精神狼瘡、皮膚黏膜病變、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎，按照SLE疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)-2K進(jìn)行定義及評估；(3)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：補(bǔ)體水平、抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、抗Smith抗體、抗RNP抗體、抗rRNP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗磷脂抗體(包括抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體和狼瘡抗凝物)；(4)SLE疾病活動度及損傷指標(biāo)：SLEDAI-2K評分及SLICC/ACR損傷指數(shù)評分[17]。(5)治療藥物：糖皮質(zhì)激素(以及糖皮質(zhì)激素沖擊治療)、羥氯喹、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，包括環(huán)孢素與他克莫司、甲氨蝶呤、來氟米特、貝利尤單抗。(6)LN患者特征性臨床表現(xiàn)：包括貧血、低白蛋白血癥、鏡下血尿、血清肌酐、24 h尿蛋白水平等。腎穿刺病理結(jié)果，參照國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(International Society of Nephrology/Renal Pathology Society，ISN/RPS)2003年制訂[18]及2018年修訂[19]的腎穿刺病理定義，將LN分為Ⅰ～Ⅵ型，分別為輕微系膜病變、系膜增生性、局灶增生性、彌漫增生性、膜性及晚期硬化性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 入組患者一般情況

共8 713例SLE患者納入本研究，其中男性795例(9.1%)，女性7 918例(90.9%)。LN組2 900例(33.3%)，非LN組5 813例(66.7%)。

LN患者貧血占72.8%(2 081/2 859)，低白蛋白血癥占70.9%(1 559/2 198)，鏡下血尿占46.7%(948/2 030)，平均血清肌酐水平(n=2 167)為(82.2±69.2)μmol/L；24 h尿蛋白水平(n=1 731)1.46 g(0.65～3.45 g)，其中266例(15.4%)<0.5 g，1 040例(60.1%)在0.5～3.5 g之間，425例(24.6%)≥3.5 g。

2 900例LN患者中，482例(16.6%)經(jīng)腎臟穿刺活檢證實(shí)，其中265例記錄了確切的LN病理分型:Ⅰ型10例(3.8%)，Ⅱ型31例(11.7%)，Ⅲ型38例(14.3%)，Ⅲ+Ⅴ型19例(7.2%)，Ⅳ型93例(35.1%)，Ⅳ+Ⅴ型27例(10.2%)，Ⅴ型44例(16.6%)，Ⅵ型3例(1.1%)。

2.2 兩組患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查對比

LN組與非LN組患者年齡[(35.3±14.2)歲和(35.2±13.7)歲，P=0.955]和病程[(17.8±39.2)月和(17.7±37.7)月，P=0.891]無顯著差異(表1)。與非LN組比，LN組患者男性比例更高(12.0%和7.7%，P<0.001)，SLEDAI評分更高(11.7±8.5和6.6±6.2，P<0.001)，SLICC/ACR臟器損傷評分1分及以上的比例更高(34.0%和16.6%，P<0.001)(表1)。

表1 8 713例有/無狼瘡腎炎SLE患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比

單因素分析顯示，LN組患者與非LN組患者相比，發(fā)熱(16.9%和13.9%，P<0.001)、血管炎(6.8%和5.4%，P=0.006)、肌炎(3.3%和2.1%，P<0.001)、血小板減少(23.2%和16.6%，P<0.001)、神經(jīng)精神狼瘡(7.6%和5.5%，P<0.001)及漿膜炎(19.2%和8.4%，P<0.001)的發(fā)生率顯著增高，而關(guān)節(jié)炎(26.8%和30.4%，P<0.001)的發(fā)生率顯著降低。其中肌炎(P=0.006)、血小板減少(P<0.001)、神經(jīng)精神狼瘡(P=0.001)、漿膜炎(P<0.001)、關(guān)節(jié)炎(P<0.001)發(fā)生率兩組之間的差異，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示仍有統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。

單因素分析顯示，LN組患者與非LN組患者相比，低補(bǔ)體血癥(66.0%和53.1%，P<0.001)、抗dsDNA抗體陽性(54.4%和42.4%，P<0.001)、抗SSA抗體陽性(53.6%和50.6%，P=0.009)、抗磷脂抗體陽性(25.0%和23.0%，P=0.046)的發(fā)生率顯著增高。其中低補(bǔ)體血癥(P<0.001)、抗dsDNA抗體陽性(P<0.001)發(fā)生率兩組之間的差異，經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示仍有統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。

2.3 兩組患者初始治療方案對比

初始治療方案對比(表3)顯示兩組患者初始治療方案選擇有較大差異。與非LN組相比，LN組患者糖皮質(zhì)激素(90.7%和84.1%，P<0.001)及激素沖擊治療(9.1%和3.4%，P<0.001)應(yīng)用比例均顯著增高。免疫抑制劑及改善病情抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)方面，LN組患者與非LN組患者相比，應(yīng)用環(huán)磷酰胺(27.0%和11.7%，P<0.001)、霉酚酸酯(21.6%和10.1%，P<0.001)的比例顯著增高，而應(yīng)用羥氯喹(67.4%和73.1%，P<0.001)比例顯著降低。兩組患者應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(9.1%和8.2%，P=0.182)的比例無顯著差異，不過LN組應(yīng)用他克莫司(4.8%和2.3%，P<0.001)比例較高，而非LN組應(yīng)用環(huán)孢素(4.3%和5.9%，P=0.002)比例較高。本研究共40例患者(0.5%)應(yīng)用貝利尤單抗治療，兩組間對比差異無顯著意義。

表2 SLE患者狼瘡腎炎危險因素多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis on riskfactors of lupus nephritis in SLE patients

表3 8 713例有/無狼瘡腎炎SLE患者初始治療方案對比Table 3 Comparison of initial treatment of 8713 SLE patients with or without nephritis

3 討論

本研究共納入8 713例SLE患者，是迄今為止最大樣本的SLE隊列。近年來國內(nèi)外有多項大型LN隊列數(shù)據(jù)發(fā)表[6-7,20-35]，其中LN患者主要基線情況與本研究對比見表4。這些研究均納入200例以上患者，主要分析LN患者在SLE中的比例，其臨床、實(shí)驗(yàn)室和病理特征，以及治療與預(yù)后的危險因素等。本研究顯示在初始診斷的SLE患者中，LN比例為33.3%，略低于前人研究結(jié)論(40%～60%左右)[3-5]和CSTAR隊列2013年發(fā)表的數(shù)據(jù)(47.4%)[9]，這與本研究為起始隊列，SLE診斷時即有腎臟受累的比例相對低有關(guān)。

LN患者腎臟相關(guān)表現(xiàn)，如低白蛋白血癥、貧血、鏡下血尿等，在已發(fā)表隊列研究中受累比例不盡相同，本研究LN患者臨床特征與其他隊列研究基本一致(表4)。與多數(shù)病理活檢證實(shí)的LN隊列相同(表4)，本研究LN患者腎臟病理表現(xiàn)最多見的是Ⅳ/Ⅳ+Ⅴ型，其次為Ⅲ/Ⅲ+Ⅴ型。與其他研究相比，本研究LN患者24 h尿蛋白水平相對較低，但SLEDAI評分、SLICC/ACR臟器損傷評分較非LN患者明顯升高，重要臟器受累也更明顯，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用及激素沖擊治療比例均更高。由于本研究參與中心以全國各家醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科為主，提示風(fēng)濕免疫科醫(yī)生接診的LN患者腎臟表現(xiàn)可能不如腎臟科醫(yī)生接診的LN患者嚴(yán)重，但更多見并發(fā)其他多臟器受累及臟器損傷，總體病情偏重，需要加強(qiáng)治療。

本研究結(jié)果顯示，相比于其他無腎臟受累的SLE患者，LN患者男性更多見。這一結(jié)論與SLICC全球多中心LN隊列[6]及另一個歐洲多中心LN隊列[26]的結(jié)論一致(表5)，也印證了CSTAR其他兩項研究結(jié)論，即男性患者更易出現(xiàn)腎臟受累[36]，同時臨床結(jié)局較差[37]。北大醫(yī)院發(fā)表的另一項納入315例LN患者的隊列研究，也顯示男性LN患者死亡率更高，腎臟結(jié)局更差[38]。

本隊列LN患者基線SLEDAI評分類似Shao等[21]2019年發(fā)表的中國南京隊列(平均評分12)，低于Momtaz等[27]2017年發(fā)表的埃及隊列(平均評分28.2±11.7)，高于SLICC[6]2016年發(fā)表的全球多中心隊列(平均評分8.5±6.7)，提示中國LN患者臨床表型似乎更有一致性。臟器受累方面，本研究發(fā)現(xiàn)LN患者并臟器受累尤其是漿膜炎、神經(jīng)精神狼瘡、血小板減少等較為突出。這一結(jié)論印證了CSTAR發(fā)表的SLE患者血小板減少[12]和并發(fā)漿膜炎[11]的研究得出的臟器受累之間相關(guān)性的結(jié)論，也與多個國內(nèi)和國際多中心大規(guī)模LN隊列研究結(jié)論[6,20,31-32]一致(表5)。值得一提的是，本研究和多項國內(nèi)外研究[6,20]均發(fā)現(xiàn)，LN患者關(guān)節(jié)炎發(fā)生率較低，提示關(guān)節(jié)炎或許是腎臟受累的保護(hù)因素。

補(bǔ)體系統(tǒng)的活化消耗和抗dsDNA抗體的作用被認(rèn)為與SLE特別是LN的發(fā)病相關(guān)[39-40]。補(bǔ)體水平、抗dsDNA抗體對于LN患者的診斷和評估病情活動度具有重要意義[4]。本研究發(fā)現(xiàn)LN患者低補(bǔ)體血癥和抗dsDNA陽性比例明顯增高，這與前人研究和臨床經(jīng)驗(yàn)一致?？沽字贵w陽性被證實(shí)與LN不良預(yù)后相關(guān)[41]，不過本研究未發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體與初治LN的明確相關(guān)性，后續(xù)長期隨訪隊列可以進(jìn)一步評估該抗體在LN中的作用。

LN的一線免疫抑制劑治療方案為環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯[1]，二線治療包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素與他克莫司[42]、硫唑嘌呤[1,3]等。本研究也看到LN組患者初始治療中環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯使用率明顯高于非LN組，而鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、硫唑嘌呤等應(yīng)用于LN患者初始治療的比例并不高，這與指南和臨床經(jīng)驗(yàn)相符。近年來，生物制劑在SLE及LN治療領(lǐng)域有很大進(jìn)展。北京協(xié)和醫(yī)院2010年發(fā)表的基礎(chǔ)研究證實(shí)了B細(xì)胞刺激因子(BAFF)及其受體在SLE及LN發(fā)病過程中的重要作用[43]。2019年和2021年，作用于該靶點(diǎn)的兩種生物制劑貝利尤單抗和泰它西普先后在國內(nèi)獲批上市用于SLE治療，亦有研究證實(shí)前者在活動性LN的作用[44]。這體現(xiàn)了在LN治療領(lǐng)域中轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的進(jìn)展。本研究顯示生物制劑貝利尤單抗應(yīng)用比例不高，且LN組與非LN組比較無顯著性差異，這可能與大部分患者是在2019年前納入隊列有關(guān)，后續(xù)長期隨訪可以觀察到更多貝利尤單抗等生物制劑在LN應(yīng)用的數(shù)據(jù)。

表4 國內(nèi)外已發(fā)表狼瘡腎炎隊列患者基線情況與本隊列比較Table 4 Comparison of the baseline characteristics of LN patients between other cohorts published and our cohort

續(xù)表4

表5 國內(nèi)外已發(fā)表及本研究狼瘡腎炎隊列危險因素分析Table 5 Risk factors analysis of lupus nephritis in other cohorts published and our cohort

綜上，本研究描繪了初始診斷SLE隊列中LN患者的臨床特征及初始治療情況，主要結(jié)論包括中國LN患者男性較多，病情活動度高，臟器損傷重，初始治療強(qiáng)度大。LN與漿膜炎、血小板減少、神經(jīng)精神狼瘡、肌炎等臨床表現(xiàn)和低補(bǔ)體血癥、抗dsDNA陽性等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)，而關(guān)節(jié)炎可能是保護(hù)性因素。在本研究基礎(chǔ)上，后續(xù)可以開展長期隨訪隊列研究，一方面進(jìn)一步探尋LN患者長期預(yù)后、危險因素分析及維持治療選擇；另一方面對初始SLE診斷中無腎臟受累患者進(jìn)行隨訪，探究隨診過程中出現(xiàn)LN的患者比例及危險因素分析。既往發(fā)表的中國LN大宗隊列研究關(guān)注患者腎臟方面受累和預(yù)后情況較多，今后依托于良好的數(shù)據(jù)平臺和風(fēng)濕免疫科、腎臟科、病理科等多學(xué)科廣泛協(xié)作的基礎(chǔ)上，希望能從更多維度描繪LN患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后危險因素，以助力中國SLE和LN患者的診治。