張雪晗，馬杰，焦洋

Kimura病(Kimura disease，KD)，是一種少見的原因未明的慢性淋巴增殖性炎癥性疾病[1-2]。最早于1937年由中國學(xué)者報道[3]，1948年日本學(xué)者Kimura等[4]報道相關(guān)病例后，國際上多以“Kimura disease”命名此病。Kimura病發(fā)病有明顯的地域性，常見于中國、日本及東南亞人群。Kimura病多見于青年男性，男女患病率比例為3.5～6.7∶1，患病高峰年齡20～40歲[1-2,5]。Kimura病典型的臨床表現(xiàn)包括頭頸部緩慢增長的無痛性結(jié)節(jié)或腫物，常伴有局部淋巴結(jié)腫大、唾液腺受累以及外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高和血清IgE水平增高[1-2]。

近年來，Kimura病全身多系統(tǒng)損害是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點，其中腎臟是Kimura病患者最常受累的臟器。既往文獻報道約5%～10%的Kimura病伴有蛋白尿[6-8]，出現(xiàn)腎病綜合征并不少見。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院1980年1月至2020年6月收治的6例Kimura病并發(fā)腎病綜合征患者的臨床資料，以期提高臨床醫(yī)師對這一疾病的認(rèn)識。

1 對象與方法

通過北京協(xié)和醫(yī)院病案查詢系統(tǒng)，檢索出1980年1月至2020年6月北京協(xié)和醫(yī)院病理學(xué)檢查確診為Kimura病的患者63例，其中腎臟受累6例，均有詳細(xì)病史、完整體格檢查、實驗室檢查資料。

收集6例患者的病歷資料，回顧性分析患者的臨床信息。包括人口學(xué)資料：性別、年齡；臨床表現(xiàn)：癥狀、腫塊部位；實驗室檢查：尿紅細(xì)胞、24 h尿蛋白定量、血清肌酐、血清白蛋白、血白細(xì)胞(WBC)、嗜酸性粒細(xì)胞絕對值(EOS)、嗜酸性粒細(xì)胞百分比(EOS%)、總免疫球蛋白E(總IgE)；腎臟穿刺病理結(jié)果；治療及預(yù)后。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

6例患者中男性4例，女性2例。確診Kimura病年齡14～52歲。出現(xiàn)腫塊到確診時間3～51月(中位19月)。1例患者同時出現(xiàn)腫塊和蛋白尿；其余5例患者發(fā)現(xiàn)腫塊早于出現(xiàn)蛋白尿，間隔時間為2～48月(中位7.5月)(表1)。

2.2 臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果

6例患者中2例患者腫塊位于頭頸部，2例患者腫塊位于右側(cè)腹股溝，2例患者腫物位于唇部。6例患者中1例出現(xiàn)急性腎損傷，1例患者并發(fā)雙下肢淺靜脈血栓。

6例患者均表現(xiàn)為腎病綜合征，24 h尿蛋白定量4.05～20.4 g(中位9.4 g)，5例患者中4例存在鏡下血尿(80%)。血清白蛋白16.0～29.0 g/L(中位20.5 g/L,參考范圍：35.0～52.0 g/L);血清肌酐35～133 μmol/L(中位73 μmol/L,參考范圍：男性 59～104 μmol/L，女性 45～84 μmol/L)，1例患者(16.7%)血清肌酐升高。血清總IgE 205～4 256 U/L(中位1 107 U/L，參考范圍：0～60 U/L)，6例患者(100%)血清總IgE均升高。嗜酸性粒細(xì)胞3.8%～20.2%(中位 11.9%，參考范圍：0.5%～5.0%)，其中5例升高(83.3%)。6例患者中3例血壓偏高(50%)。6例患者篩查乙型肝炎病毒表面抗原、丙肝病毒抗體、HIV病毒抗體均陰性，抗核抗體和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均為陰性。6例患者均未查IgG4。6例患者中5例行腎臟穿刺活檢，病理分別為微小病變腎病(3例)和膜性腎病(2例)(表2)。

表1 Kimura病并發(fā)腎病綜合征患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of the patients with Kimura disease associated with nephrotic syndrome

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

6例患者均接受口服足量糖皮質(zhì)激素[1 mg/(kg·d)]治療，2例患者在口服激素基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺(100 mg/d)治療。治療后所有患者尿蛋白轉(zhuǎn)陰，腫物縮小。激素逐漸減量，病情無復(fù)發(fā)。目前均以最小劑量激素維持。

3 討論

Kimura病出現(xiàn)腎臟受累并不少見，既往文獻報道約5%～10%的Kimura病患者伴有蛋白尿，其中約59%～78%為腎病綜合征[6-8]。北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)病理確診的Kimura病患者63例，其中6例出現(xiàn)腎臟受累，占9.5%，且全部表現(xiàn)為腎病綜合征，與既往文獻報道相似。本研究6例患者中除1例腫塊和腎病綜合征表現(xiàn)同時出現(xiàn)，其余5例均是在出現(xiàn)腫塊后一段時間才發(fā)現(xiàn)腎病綜合征(中位間隔時間7.5月)。而既往文獻報道顯示腎臟受累多出現(xiàn)皮下腫物或淋巴結(jié)腫大之后[9]，也有腎臟受累先出現(xiàn)或同時出現(xiàn)的個案報道。Chen等[10]分析29例腎臟受累的Kimura病患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)最常見的表現(xiàn)是蛋白尿、高血壓和鏡下血尿，本研究結(jié)果顯示蛋白尿、鏡下血尿、高血壓患者分別占100%、80%和50%。Wang等[9]分析中國20例Kimura病腎臟受累患者24 h尿蛋白定量為(8.67±4.73)g，血清白蛋白為(19.94±4.09)g/L。Ren等[6]綜述分析26例Kimura病并發(fā)腎臟受累患者的臨床資料，24 h尿蛋白定量為(8.04±4.62)g，血清白蛋白為(21.2±8.57) g/L。本研究結(jié)果顯示6例患者24 h尿蛋白定量中位9.4 g，血清白蛋白中位20.5 g/L，與既往結(jié)果一致。腎臟病理結(jié)果顯示可表現(xiàn)為多種不同的病理類型，包括膜性腎病、微小病變腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化和IgA腎病[6-10]，既往文獻報道中膜性腎病和系膜增生性腎小球腎炎是最常見的病理類型[9]。而本組5例行腎活檢的患者中，病理顯示2例為膜性腎病，3例為微小病變腎病，這可能與本研究觀察的例數(shù)相對較少有關(guān)。

表2 Kimura病并發(fā)腎病綜合征患者的檢查結(jié)果及治療Table 2 Laboratory results, renal biopsy results， and the therapy of the patients with Kimura disease associatedwith nephrotic syndrome

Kimura病病因尚不明確。到目前為止沒有發(fā)現(xiàn)任何傳染源和克隆性增殖，也沒有發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞受體和Ig重鏈基因重排。皮膚或淋巴結(jié)病變可能先于腎臟受累出現(xiàn)，也可同時或在腎臟受累數(shù)月后發(fā)生，但通常相隔時間很近，提示Kimura病與腎臟表現(xiàn)之間可能存在相同的致病機制[11]。Kimura病患者嗜酸性粒細(xì)胞血癥和IgE水平增高可能與2型T輔助細(xì)胞(Th2)紊亂伴超敏反應(yīng)相關(guān)[9,12]。免疫激活導(dǎo)致淋巴結(jié)病變和腎臟損害。Katagiri等[13]發(fā)現(xiàn)Kimura病患者TNF-α、 IL-4、 IL-5和IL-13 mRNA水平在治療前明顯升高，而在手術(shù)或放療后明顯下降，此結(jié)果支持Th2細(xì)胞因子在Kimura病發(fā)病中起重要作用。激素和免疫抑制劑有調(diào)節(jié)淋巴因子產(chǎn)生和T細(xì)胞增殖的作用，作為治療腎病綜合征和Kimura病的主要藥物，說明T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)受損在該病發(fā)病機制中起重要作用。激活的T細(xì)胞釋放不同的細(xì)胞因子改變了腎小球基底膜的通透性，從而導(dǎo)致蛋白尿。Liu等[8]研究顯示，在伴有腎臟受累的Kimura病患者中，外周血CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞計數(shù)明顯增高，提示Th2被激活，而Th2釋放細(xì)胞因子吸引B細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，從而促進發(fā)生免疫反應(yīng)部位的細(xì)胞生長和分化。Matsuo等[7]回顧11例Kimura病伴發(fā)腎臟受累患者的臨床資料，其中1例患者的腎活檢病理結(jié)果證實腎小球上有IgE沉積，同時也存在間質(zhì)淋巴濾泡和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤；而4例患者腎小球組織上沒有看到IgE沉積和嗜酸粒細(xì)胞浸潤；另外6例患者沒有相關(guān)資料。腎小球IgE 沉積在Kimura病患者腎病綜合征發(fā)展中的作用仍不清楚。Kimura病的免疫異?；蜓装Y傾向可能在嗜酸性粒細(xì)胞增多和持續(xù)的血IgE水平增高基礎(chǔ)上導(dǎo)致腎病綜合征。常規(guī)免疫熒光檢查中不包括IgE染色，故不能確定既往Kimura病腎損害患者腎小球上是否存在IgE沉積。建議今后Kimura病患者進行腎穿刺活檢病理檢查時，在免疫熒光檢查中常規(guī)對IgE進行染色。

既往病例報道顯示少數(shù)Kimura病患者伴有血清IgG4升高，也曾有文獻報道Kimura病患者的組織病理中可見大量IgG4+細(xì)胞[2,14]。Kottler等[16]曾總結(jié)了27例皮膚受累IgG4相關(guān)疾病患者的特點。與Kimura病相似，IgG4相關(guān)疾病皮膚受累的患者以男性多見，多出現(xiàn)頭頸部皮膚結(jié)節(jié)，伴有淋巴浸潤，也可有全身多系統(tǒng)受累。不同于Kimura病的是，IgG4相關(guān)疾病皮膚受累的患者發(fā)病中位年齡63歲，自身免疫性胰腺炎是IgG4相關(guān)疾病常見表現(xiàn)，27例患者中2例出現(xiàn)胰腺受累。而Kimura病常見于中青年，至今尚未有胰腺受累的報道。在此27例IgG4相關(guān)疾病皮膚受累的患者中，分別有69% (11/16)和93% (14/15)的患者血嗜酸性粒細(xì)胞和IgE升高，88% (21/24)的血清IgG4升高；而在組織病理中，全部患者的IgG4/IgG比例>40%，IgG4+細(xì)胞>50個/HPF的患者達到71% (15/21)。這兩種疾病的臨床病理表現(xiàn)有交叉，但是又各有特點，提示為不同疾病，鑒別時綜合考慮至關(guān)重要。兩種疾病可能具有相同的病理生理機制，未來需要更深入研究[15-17]。遺憾的是，本研究6例患者均未查血IgG4水平。

雖然Kimura病易復(fù)發(fā)，但既往認(rèn)為其是一種局部受累疾病，呈良性病程。但隨著近幾年Kimura病患者全身多系統(tǒng)損害受到關(guān)注，相繼出現(xiàn)Kimura病腎損害導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的報道[18-19]。Wang等[9]總結(jié)20例Kimura病腎損害患者中5例出現(xiàn)肌酐升高，在123.6～185.4 μmol/L，而本研究也有1例患者出現(xiàn)肌酐升高。提示Kimura病，特別是并發(fā)腎臟綜合征時可導(dǎo)致腎功能受損，甚至進展到終末期腎病。

Kimura病并發(fā)腎臟損害的患者，應(yīng)積極治療。糖皮質(zhì)激素通過抑制炎癥介導(dǎo)因子，可作為治療首選用藥。Kimura病并發(fā)腎臟損害的患者對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)與原發(fā)性腎臟疾病無明顯差別，但在糖皮質(zhì)激素停藥或減量時部分患者局部腫物或蛋白尿可復(fù)發(fā)。目前部分患者也在臨床嘗試應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A或沙利度胺等治療，但尚無較大規(guī)模數(shù)據(jù)提示何種治療方案效果最佳。