王愛學(xué)，張環(huán)環(huán)，馬喜興，馬海霞，任翠敏，劉 強(qiáng)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

銀屑病是一種慢性、系統(tǒng)性、炎癥性皮膚病，常合并糖耐量異常(IGT)、糖尿病、血脂異常等銀屑病共病，調(diào)查顯示，有29%的銀屑病患者出現(xiàn)血糖水平異常，且銀屑病伴糖尿病的患病率與銀屑病嚴(yán)重程度相關(guān)[1]。盡管兩癥共病的機(jī)制尚未完全明確，但臨床發(fā)現(xiàn)，銀屑病所致的皮損炎癥可在系統(tǒng)性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)作用下，釋放到全身循環(huán)中，并通過各種機(jī)制誘導(dǎo)胰島素抵抗引發(fā)IGT，同時(shí)IGT誘導(dǎo)的系統(tǒng)炎癥又會(huì)加重銀屑病皮損炎癥，兩癥相互作用、相互影響，并易形成惡性循環(huán)，而加重兩癥的病情[2]。因此，在治療銀屑病伴IGT時(shí)，需要統(tǒng)籌兼顧，阻斷共病之間惡性循環(huán)，以改善銀屑病皮膚病損，預(yù)防IGT向糖尿病進(jìn)展。目前對(duì)銀屑病及銀屑病共病的研究多限于西藥治療，效果有限，且有一定不良反應(yīng)。而中藥毒副作用小，作用溫和，患者易于接受。中醫(yī)認(rèn)為，尋常型銀屑病多呈血熱風(fēng)燥型，因內(nèi)有蘊(yùn)熱，并郁于血分，加之外感風(fēng)熱，生風(fēng)化燥，血燥不能養(yǎng)榮使肌膚失養(yǎng)而發(fā)病。同時(shí)，因日久耗氣傷陰，氣陰虧虛，陰虛內(nèi)熱，誘發(fā)消渴之癥，同時(shí)消渴燥熱之邪、虛火煎灼皮膚。因此臨床治療應(yīng)以清熱涼血消風(fēng)，兼顧益氣養(yǎng)陰[3]。消銀顆粒能清熱涼血，養(yǎng)血潤(rùn)燥，祛風(fēng)止癢；天麥消渴片能滋陰清熱，生津益氣。白細(xì)胞衍生趨化因子-2(LECT-2)是一種肝臟細(xì)胞因子，與T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞存在密切關(guān)系，并共同參與銀屑病致病機(jī)制，LECT-2除了趨化及激活白細(xì)胞外，在代謝相關(guān)疾病中起到重要作用，其水平表達(dá)與胰島素抵抗之間呈正相關(guān)[4]。本研究觀察了消銀顆粒聯(lián)合天麥消渴片治療銀屑病伴IGT的療效及對(duì)炎性因子、LECT-2、血糖的影響，旨在探討兩藥同時(shí)治療銀屑病及IGT的有效性及作用機(jī)制，為中醫(yī)治療銀屑病共病提供理論支持。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)參照《皮膚性病學(xué)》[5]中進(jìn)展期尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床或病理確診。②IGT的診斷符合《實(shí)用糖尿病學(xué)》[6]中標(biāo)準(zhǔn)，即經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(采用75 g無水葡萄糖負(fù)荷)空腹血糖(FPG)6.1～7.0 mmol/L，2 h血糖(2hPG)7.8～11.1 mmol/L。③中醫(yī)診斷及辨證分型參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，辨證分型為血熱風(fēng)燥型白疵伴氣陰兩虛內(nèi)熱證，癥見：皮疹為點(diǎn)滴狀，基底鮮紅色，表面覆有銀白色鱗屑，或皮疹表面覆有較厚的銀白色鱗屑，較干燥，基底淡紅色瘙癢較甚，口渴多飲，消谷善饑，形體消瘦，氣短乏力，自汗盜汗，五心煩熱，煩躁易怒，焦急不安，舌紅，苔黃，脈弦滑。④年齡19～69歲。⑤銀屑病病程1～12年，IGT病程1～8年。⑥銀屑病患者皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI評(píng)分)11～16分。⑦患者均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①伴有嚴(yán)重心肝腎功能障礙、免疫功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、其他代謝性疾病者；②合并其他影響糖脂代謝的疾病，確診為伴有糖尿病，血糖波動(dòng)明顯、高血脂、高血壓者；③近期接受外科手術(shù)治療或外傷者；④長(zhǎng)期服用避孕藥，近6個(gè)月服用類固醇藥物和抗炎藥，近3個(gè)月接受過免疫調(diào)節(jié)劑治療，近半個(gè)月接受過血漿治療、抗銀屑病治療，使用損傷肝、腎功能的藥物者；⑤長(zhǎng)期吸煙、酗酒者；⑥伴有腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、心腦血管疾病、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其他急慢性感染性疾病者；⑦有遺傳性疾病家族史、精神疾病史者；⑧妊娠、哺乳期及閉經(jīng)婦女；⑨對(duì)本研究用藥存在藥物不良反應(yīng)者。

1.3一般資料 本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(2020-R118)，納入2020年7月—2021年6月在河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院皮膚科門診就診且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的銀屑病伴IGT患者60例，按隨機(jī)平行法分為2組：觀察組30例，男17例，女13例；年齡21～75(48.4±2.8)歲。對(duì)照組30例，男16例，女14例；年齡25～78(50.4±2.6)歲。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法 2組患者均給予鹽酸二甲雙胍片(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022081，規(guī)格：0.25 g/片)餐中或餐后即刻口服，0.5 g/次，3次/d；阿維A膠囊(重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010126，規(guī)格：10 mg/粒)早晚隨餐口服，開始劑量為25 mg/d，4周后療效滿意給予30 mg/d維持治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組予以消銀顆粒(陜西康惠制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20000019，規(guī)格：3.5 g/袋)開水沖服，3.5 g/次，3次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以天麥消渴片(河北富格藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20049007，規(guī)格：0.12 g/片)口服， 用藥第1周0.24 g/次，2次/d；之后改為0.12 g/次，2次/d。2組均治療8周。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1皮損嚴(yán)重程度 PASI評(píng)分分為頭部、上肢、軀干和下肢，各部位得分之和為總分。計(jì)算公式：頭部=0.1×頭部皮損嚴(yán)重分?jǐn)?shù)×皮損面積評(píng)分；上肢=0.2×上肢皮損嚴(yán)重分?jǐn)?shù)×皮損面積評(píng)分；軀干=0.3×軀干皮損嚴(yán)重分?jǐn)?shù)×皮損面積評(píng)分；下肢=0.4×下肢皮損嚴(yán)重分?jǐn)?shù)×皮損面積評(píng)分[8]。

1.5.2治療效果 治療8周后，參考《臨床皮膚病學(xué)彩色圖譜及概要》[9]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]、OGTT試驗(yàn)、PASI指數(shù)評(píng)定治療效果。臨床痊愈：皮損完全消退，皮膚恢復(fù)正常，或僅殘留色素沉著斑或色素脫失斑，OGTT后2hPG<7.8 mmol/L，PASI評(píng)分下降≥90%，中醫(yī)癥狀積分減少90%～100%；顯效：皮損部分消退，且恢復(fù)正常皮膚面積占皮損面積50%以上，或殘留個(gè)別頑固皮損，仍有輕度浸潤(rùn)，60%≤PASI評(píng)分下降<90%，OGTT后2hPG<7.8 mmol/L,中醫(yī)癥狀積分減少60%～89%；有效：皮損部分消退或縮小，皮疹色淡、變薄，鱗屑減少，瘙癢減輕，25%≤PASI評(píng)分下降<60%，OGTT后2hPG較治療前有所好轉(zhuǎn)，但仍處于7.8～11.1 mmol/L，中醫(yī)癥狀積分減少40%～59%；無效：皮損無變化，甚至有新疹出現(xiàn)，OGTT后2hPG無明顯改變，甚至加重，PASI評(píng)分下降<25%，中醫(yī)癥狀積分減少<40%。總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.3血清學(xué)指標(biāo) 采集2組患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的肘部靜脈血，常規(guī)離心后取上清液并置于-20 ℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、LECT-2水平，采用Advantage血糖儀檢測(cè)FPG、OGTT后2hPG。

2 結(jié) 果

2.12組皮損程度比較 治療前2組患者PASI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周、8周后，2組PASI評(píng)分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組銀屑病伴糖耐量異常患者治療前后PASI評(píng)分比較分)

2.22組治療效果比較 治療8周后，觀察組總有效率為83.3%，明顯高于對(duì)照組的66.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組銀屑病伴糖耐量異?；颊咧委?周后臨床療效比較 例(%)

2.32組相關(guān)因子水平比較 治療前2組患者血清TNF-α、IL-17、LECT-2水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周、8周后，2組患者血清TNF-α、IL-17、LECT-2水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組銀屑病伴糖耐量異常患者治療前后血清相關(guān)因子水平比較

2.42組血糖水平比較 治療前2組患者FPG、OGTT后2hPG比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療4周、8周后，2組FPG、OGTT后2hPG均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組均顯著低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組銀屑病伴糖耐量異?；颊咧委熐昂笱撬奖容^

3 討 論

銀屑病是一種以T細(xì)胞浸潤(rùn)、角質(zhì)形成細(xì)胞異常增生和分化、血管增生擴(kuò)張為特點(diǎn)的慢性炎癥性皮膚病。近年來隨著臨床對(duì)銀屑病研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)該癥不僅累及皮膚，還是一種系統(tǒng)性疾病，與IGT、糖尿病等代謝綜合征的發(fā)生關(guān)系密切。有學(xué)者認(rèn)為，共同的遺傳背景、重疊的慢性炎癥過程、異常的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能是銀屑病合并IGT的基礎(chǔ)[11]。有研究認(rèn)為，Th1/Th2比例失衡是引起銀屑病的重要原因，且表現(xiàn)為典型Th1優(yōu)勢(shì)應(yīng)答，Th17細(xì)胞活化，可產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子，導(dǎo)致表皮細(xì)胞及微血管異常增生，最終引起銀屑病[12]。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的主要因子，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17有效介導(dǎo)炎性反應(yīng)，且IL-17作為重要的促炎因子，在銀屑病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用，且與TNF-α共同作用加重炎性反應(yīng)[13]。TNF-α、IL-17等炎癥因子不僅會(huì)誘發(fā)銀屑病，還會(huì)影響胰島素信號(hào)，這些炎癥因子可能參與胰島素抵抗，并由炎癥性胰島素抵抗引發(fā)全身系統(tǒng)性胰島素抵抗，繼而產(chǎn)生高血糖癥和代償性高胰島素血癥，最終導(dǎo)致IGT、糖尿病的發(fā)生[14]。

銀屑病在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為大量白細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的慢性炎癥性皮膚病，且表皮增殖及分化和特異性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)可能由局部趨化因子介導(dǎo)所致[15]。LECT-2是一種新近發(fā)現(xiàn)的肝臟分泌及表達(dá)的肝臟因子，且是一個(gè)參與多種生理和病理過程的分泌型細(xì)胞因子，LECT-2因子可能通過TNF-α、IL-23、IL-17型T細(xì)胞軸參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展[16]。有研究證實(shí)，肝臟可分泌參與糖代謝調(diào)控的肝臟因子，LECT-2因子在代謝相關(guān)疾病中起到重要作用[17]。曾惠嫻等[18]報(bào)道，血漿LECT-2水平升高與胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂密切相關(guān)。另有研究證實(shí)，LECT-2水平與FPG、2 hPG、空腹胰島素、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)[19]，進(jìn)一步說明LECT-2與血糖水平、胰島素抵抗等糖代謝相關(guān)。銀屑病與IGT在病理生理上互為因果，相互作用，且可形成惡性循環(huán)，因此，在治療銀屑病伴IGT時(shí)需兼顧兩癥同治。

中醫(yī)認(rèn)為尋常型銀屑病即為疪風(fēng)，發(fā)病初期多為內(nèi)有蘊(yùn)熱，使血分熱毒熾盛，營(yíng)血虧耗，化燥生風(fēng)，肌膚失養(yǎng)，當(dāng)疪風(fēng)病久，血熱熾盛又入血分，損耗正氣，使氣血陰陽(yáng)虧虛，加之患者臟腑疏泄失司，在陰虛內(nèi)熱作用下，則易出現(xiàn)代謝紊亂等一系列病癥。IGT作為銀屑病常見代謝紊亂共病，其病位在“血”，病理基礎(chǔ)為血熱風(fēng)燥日久耗傷氣血津液，正氣損傷，使氣血陰陽(yáng)虧虛，同時(shí)，消渴燥熱又可煎灼皮膚，形成惡性循環(huán)[20-22]。針對(duì)上述病機(jī)，臨床治宜清熱涼血消風(fēng)、益氣養(yǎng)陰。

本研究采用消銀顆粒聯(lián)合天麥消渴片治療銀屑病伴糖耐量異?；颊?，其中消銀顆粒中的玄參、赤芍、地黃、牡丹皮、大青葉清熱涼血，解毒消斑；牛蒡子、金銀花、苦參、蟬蛻、防風(fēng)、白鮮皮清熱涼血燥濕解毒，祛風(fēng)止癢；當(dāng)歸、紅花活血化瘀、養(yǎng)陰血濡肌膚。全方共奏清熱涼血、活血祛瘀、養(yǎng)陰潤(rùn)燥、祛風(fēng)止癢之效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，該藥可抗炎、抗過敏、增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能；改善銀屑病患者皮脂腺含量，減少經(jīng)皮丟失的水分，維持角質(zhì)層完整性及皮膚功能，以抵御外界微生物感染；促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬功能，對(duì)炎癥因子刺激后角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)有抑制作用；抗凝血、抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，增加局部血流量，提高皮損組織細(xì)胞耐缺氧的能力，以促進(jìn)表皮形成顆粒層，抑制表皮細(xì)胞增殖；調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫與體液免疫雙重免疫功能，尤其對(duì)于外周血清中T 淋巴細(xì)胞比例(CD4+/CD8+)的調(diào)節(jié)有重要價(jià)值，有助于抑制銀屑病患者表皮細(xì)胞增殖與脫落壞死而出現(xiàn)的臨床癥狀，降低皮膚敏感性[23-24]。天麥消渴片中的五味子、麥冬可益氣生津、斂陰補(bǔ)陰，天花粉可清熱生津?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，五味子、麥冬及天花粉可干預(yù)糖耐量異常，降低IGT向糖尿病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)；且這些藥物主要成分中還含有吡考啉酸鉻，研究發(fā)現(xiàn)，吡考啉酸鉻能夠增加靶組織對(duì)胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗[25]；另有研究試驗(yàn)顯示，在依賴胰島素的組織中，即便只增加毫微量鉻，也會(huì)明顯改善胰島素功能，補(bǔ)充鉻能糾正糖耐量異常、血胰島素增高，并可改善胰島素親和力及β細(xì)胞敏感性[26]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后PASI評(píng)分及血清TNF-α、IL-17、LECT-2、FPG、OGTT后2hPG均明顯低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組。說明相較于單純應(yīng)用消銀顆粒治療，聯(lián)合天麥消渴片治療可通過下調(diào)炎性因子及LECT-2因子表達(dá)，有效控制銀屑病病情，明顯改善IGT，在預(yù)防IGT向2型糖尿病轉(zhuǎn)化的過程中具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。