陳宇航 辛盼盼 黃懿敏

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)好發(fā)于育齡女性,是風濕免疫科的常見疾病,其確切的發(fā)病機制尚不清楚［1,2］。多數(shù)學(xué)者認為是在遺傳、環(huán)境和激素水平等多種因素作用下SLE患者的機體內(nèi)產(chǎn)生了多種自身抗體,進而導(dǎo)致多個系統(tǒng)及其臟器受累、損傷,疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中有多種多樣的細胞因子及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路整體參與調(diào)控過程［3］。長期以來糖皮質(zhì)激素是治療SLE 的主要藥物,而近年來生物制劑的療效得到了廣泛的肯定,但由于其價格昂貴而難以推廣應(yīng)用,因此糖皮質(zhì)激素聯(lián)合新型免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療方案成為了治療SLE 新的研究熱點。本文通過來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(醋酸潑尼松)治療SLE患者,對比分析其臨床效果及患者體內(nèi)炎癥因子水平的變化,探討該治療方案對SLE 的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇于2017 年8 月～2020 年8 月在本院(惠州市中心人民醫(yī)院)門診及住院治療的SLE患者60 例。其中,男14 例,女46 例,年齡24～65 歲。隨機將60 例患者分為對照組和研究組,每組30 例。對照組男8 例,女22 例；年齡23～65 歲,平均年齡(44.6±10.7)歲；病程6.5～66.4個月,平均病程(34.4±15.6)個月。研究組男6例,女24例；年齡22～65歲,平均年齡(42.1±11.2)歲；病程7.3～71.2 個月,平均病程(32.7±16.1)個月。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。項目獲得本單位倫理委員會的許可,入組的所有患者對項目充分知情、理解并簽署同意書。納入標準：①符合美國風濕病學(xué)會1997 年修訂的SLE 診斷標準；②SLE 疾病活動指數(shù)(stemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI)≥10 分；③年齡≥20 歲且≤65 歲；④入組前1 個月內(nèi)未使用免疫抑制劑或者糖皮質(zhì)激素等藥物。排除標準：①年齡<20 歲以下或>65 歲的患者；②合并各種腫瘤的患者；③合并其他免疫性疾病的患者；④合并炎癥、發(fā)熱或不能合作的患者；⑤合并妊娠或哺乳期患者。

表1 兩組患者一般資料比較［,n(%)］

表1 兩組患者一般資料比較［,n(%)］

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法 對照組患者給予醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司,國藥準字H12020689)口服治療,按1.0 mg/(kg·d)的劑量頓服,連續(xù)4 周,然后每2 周劑量減半,連續(xù)治療6 個月。研究組在對照組基礎(chǔ)上口服來氟米特(蘇州長征-欣凱制藥有限公司,國藥準字H20060034)治療,20 mg/d,連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標及判定標準 觀察比較兩組患者治療前后SLEDAI、關(guān)節(jié)功能(疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù))及ESR 變化情況,并于治療前后測定兩組患者的血清超敏C 反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)水 平,同時測定患者的白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)水平。SLEDAI、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)越低,表示治療效果越好。比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者SLEDAI、關(guān)節(jié)功能、ESR 比較 治療前,兩組SLEDAI、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和ESR 比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組SLEDAI、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和ESR 均較治療前降低,且研究組SLEDAI(4.53±3.96)分、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)(2.1±1.4)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)(2.3±1.6)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)(1.1±0.6)和ESR(32.4±8.5)mm/h 均低于對照組的(7.23±4.08)分、(4.6±2.4)、(4.3±1.6)、(3.1±1.6)、(42.1±10.8)mm/h,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者SLEDAI、關(guān)節(jié)功能、ESR 比較()

表2 兩組患者SLEDAI、關(guān)節(jié)功能、ESR 比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前,兩組患者hs-CRP、IL-8、IL-10水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者hs-CRP、IL-10水平均較治療前降低,且研究組患者hs-CRP 及IL-10水平低于對照組,IL-8水平均較治療前升高,且研究組患者IL-8水平高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者炎癥因子水平比較()

表3 兩組患者炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0%(9/30),對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%(7/30)。兩組患者均經(jīng)觀察或相應(yīng)對癥處理后改善,無需中斷研究,且兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

SLE 是一種由于機體內(nèi)產(chǎn)生多種自身抗體,進而導(dǎo)致多個系統(tǒng)及其臟器受累、損傷的自身免疫性疾?。?］。SLE 的病理生理機制包括機體內(nèi)T 細胞和B 細胞的功能出現(xiàn)異?？哼M,進而導(dǎo)致機體產(chǎn)生大量的自身抗體,并形成免疫復(fù)合物沉積在組織、血管內(nèi),導(dǎo)致全身多系統(tǒng)的器官功能損傷［5,6］。SLE 多發(fā)于育齡婦女,20%的患者自幼發(fā)?。?］。SLE 在疾病發(fā)生和病程進展過程中有大量的細胞因子、免疫細胞等參與,具體表現(xiàn)為患者免疫系統(tǒng)破壞而導(dǎo)致T 細胞功能異常,B 細胞出現(xiàn)異常增殖,從而促使患者體內(nèi)出現(xiàn)大量的自身抗體和炎癥因子大量抗體,導(dǎo)致臟器損傷,引發(fā)各種臨床綜合征［8］。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者體內(nèi)的IL-8 明顯比正常人低,而體內(nèi)的IL-10 則比正常人高,這可能與患者體內(nèi)T 淋巴細胞減少而自身反應(yīng)淋巴細胞異常增多有關(guān)［9］。

一直以來,糖皮質(zhì)激素是治療SLE 的主要藥物,此外免疫抑制劑也在產(chǎn)生了激素耐受的SLE患者的治療中起到了重要作用,特別是近年來生物制劑的應(yīng)用給SLE 的治療帶來了新希望。其中糖皮質(zhì)激素在SLE的治療中可以發(fā)揮抗炎、免疫抑制作用,療效確切,但長期大量使用糖皮質(zhì)激素經(jīng)常會出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng),并可能產(chǎn)生藥物耐受而導(dǎo)致療效下降,病情進一步惡化［10］。單用免疫抑制劑類藥物治療SLE 也同樣容易出現(xiàn)上述問題,且生物制劑由于治療費用高而難以在臨床上推廣應(yīng)用［11］。因此,近年來糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的聯(lián)合用藥方案備受關(guān)注,成為了研究熱度。相比環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤以及嗎替麥考酚酯,來氟米特在經(jīng)濟性、有效性和安全性等方面均占有一定優(yōu)勢,有較高的應(yīng)用價值［12-14］。

來氟米特的重要藥理機制就是通過抑制嘧啶的合成來達到抑制機體內(nèi)的淋巴細胞增殖,從而降低機體的免疫反應(yīng)［15］。此外,其還可以促使酪氨酸激酶活性下降,使自身抗體大大減少,同時炎癥因子的產(chǎn)生也受到有效抑制［16-18］。在狼瘡小鼠模型中,來氟米特逆轉(zhuǎn)了對健康小鼠T 細胞反應(yīng)的抑制,表明來氟米特有治療SLE 的潛力,來氟米特減少了腎小球上自身抗體和免疫復(fù)合物沉積的數(shù)量［19］。在前瞻性多中心觀察研究中,經(jīng)活檢證實,增生性狼瘡性腎炎(LN)患者接受來氟米特或環(huán)磷酰胺聯(lián)合強的松治療后,腎臟參數(shù)和SLEDAI 顯著改善,兩組血清肌酐均下降［20］。國內(nèi)的一項納入246 例患者薈萃分析發(fā)現(xiàn),來氟米特治療后SLEDAI、腎功能狀況改善方面均優(yōu)于環(huán)磷酰胺,且在藥物不良反應(yīng)和感染方面更安全［21］。

本文通過隨機對照研究發(fā)現(xiàn),治療后,兩組SLEDAI、疼痛關(guān)節(jié)指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)和ESR 均較治療前降低,且研究組低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。治療后,兩組患者hs-CRP、IL-10水平均較治療前降低,且研究組患者hs-CRP 及IL-10水平低于對照組,IL-8水平均較治療前升高,且研究組患者IL-8水平高于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為30.0%(9/30),對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%(7/30)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

綜上所述,來氟米特聯(lián)合醋酸潑尼松治療SLE 可以更好地抑制患者的炎癥反應(yīng)并改善臨床癥狀,取得更顯著的療效而未明顯增加不良反應(yīng),是一個值得進一步推廣和研究的聯(lián)合治療方案。