韓愛民

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇徐州 221006）

急性有機磷農(nóng)藥中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是臨床常見急性中毒疾病之一，有機磷農(nóng)藥中毒后因形成磷?；憠A酯酶，失去了水解膽堿酯酶的功能，乙酰膽堿會持續(xù)作用于膽堿能受體，導(dǎo)致膽堿能危象?；颊邥霈F(xiàn)毒蕈堿樣癥狀（M樣癥狀）、煙堿樣癥狀（N樣癥狀）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。在有機磷農(nóng)藥中，甲拌磷中毒因其毒性大，代謝緩慢，臨床救治困難，因此關(guān)注度較高?，F(xiàn)將徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科最近救治的1例兒童重癥甲拌磷中毒的臨床治療報道如下，以期為后續(xù)的研究及治療提供參考。

1 基本資料

患兒，男，14歲。因服用甲拌磷4 h伴意識不清3 h，于2021年1月3日入徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院?；純喝朐呵? h因與家人吵架，自服甲拌磷（具體量不詳）。服藥后患兒出現(xiàn)嘔吐、腹痛癥狀，漸出現(xiàn)意識不清，急送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，急診予“洗胃、氣管插管、阿托品35 mg、解磷定應(yīng)60 mg”治療后，轉(zhuǎn)至徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科PICU。入院時查體：體溫36 ℃，脈搏106次/min，呼吸30次/min（機械通氣下），血壓98/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。四肢末梢涼，口腔及衣物可聞及濃烈大蒜味，氣管插管狀態(tài)下，自主呼吸微弱，雙側(cè)瞳孔約2 mm，對光反射遲鈍，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率110次/min，律齊，未聞及雜音。腹軟，肝脾肋下未及。四肢肌張力增高，四肢頻繁抖動。入院時輔助檢查說明如下。血常規(guī)檢查：①白細胞 27.3×109/L；②中性粒細胞 89.9%；③紅細胞 5.62×1012/L；④血紅蛋白 159 g/L；⑤血小板327×109/L；⑥C 反應(yīng)蛋白 0 mg/L。血氣分析：①pH值 7.286；②二氧化碳分壓 21.5 mmHg；③氧分壓 108 mmHg；④堿剩余 -13.9；⑤乳酸 11.3 mmol/L；⑥鉀3.2 mmol/L，鈉 145 mmol/L，氯 113 mmol/L，鈣1.12 mol/L。血生化：①谷丙轉(zhuǎn)氨酶 49 U/L；②A谷草轉(zhuǎn)氨酶 98 U/L；③膽堿酯酶＜ 200 U/L；④乳酸脫氫酶 764 U/L；⑤肌酸激酶 311 U/L；⑥肌酸激酶同工酶7.58 ng/ mL。

2 方法

根據(jù)患兒病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查，診斷：重癥甲拌磷中毒、呼吸衰竭、中毒性腦病。治療經(jīng)過：予西門子SERVO-i呼吸機輔助通氣（壓力控制模式，吸入氧濃度30%，呼氣末正壓4 cm H2O，呼吸頻率20次/min，氣道峰壓22 cm H2O），予剪除貼身衣物，清洗皮膚，予生理鹽水洗胃，洗至清亮，予20%甘露醇250 mL鼻飼導(dǎo)泄，予開塞露20 mL灌腸減少毒物經(jīng)腸道吸收，予阿托品（天津金耀藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H2009191，規(guī)格：1 mL∶0.5 mg）5 mg靜注，鹽酸戊乙奎醚（即長托寧，成都力思特制藥，國藥準(zhǔn)字H20020606，規(guī)格：1 mL∶0.5 mg）2 mg肌注，碘解磷定（河南開封制藥，國藥準(zhǔn)字 H20070301，規(guī)格：20 mL∶ 0.5 g）30 mg/kg靜注，待阿托品化后予小劑量阿托品微泵維持治療（0.5～1 mg/h）。予呋塞米（陜西頓斯制藥，國藥準(zhǔn)字 H20100804，規(guī)格：2 mL∶ 20 mg）20 mg靜注利尿、泮托拉唑[杭州中美華東制藥，國藥準(zhǔn)字H20050668，規(guī)格：60 mg（以泮托拉唑計）]40 mg靜滴唑保護胃黏膜，予復(fù)方甘草酸苷[日本米諾發(fā)源制藥，進口藥品批號：H20130124，規(guī)格：20 mL:甘草酸苷40 mg（以甘草酸單銨純品計為40.83 mg），L-鹽酸半胱氨酸 20 mg（以 C3H7NO2S·HCl計），甘氨酸400 mg]20 mg靜滴保肝、予磷酸肌酸鈉（吉林英聯(lián)生物制藥，國藥準(zhǔn)字H20045398，規(guī)格：1 g）1 g靜滴營養(yǎng)心肌，20%甘露醇（上海百特，國藥準(zhǔn)字H20003300，規(guī)格：250 mL∶50 g）250 mL靜滴脫水降顱壓，予補液、鎮(zhèn)靜對癥處理。入PICU后輔以血液灌流，1次/d，持續(xù)4 d，前2次序貫予連續(xù)性床旁血液濾過（CRRT）治療。予白蛋白（山東泰邦生物，國藥準(zhǔn)字S10970001）、血漿等支持治療，予復(fù)方氨基酸（廣州綠十字制藥，國藥準(zhǔn)字H20020157）、20%脂肪乳（無錫華瑞制藥，國藥準(zhǔn)字H19993194）靜脈營養(yǎng)支持?；純貉憠A酯酶持續(xù)低下，無自主呼吸，治療13 d后患兒自主呼吸恢復(fù)，予撤離呼吸機，改為面罩吸氧，漸過渡為鼻導(dǎo)管吸氧?；純簼u恢復(fù)意識，能指令性睜眼，但不能言語，四肢活動欠佳，雙下肢肌力2級，雙上肢肌力3級。該患兒住院期間24 h內(nèi)使用阿托品劑量為492.5 mg，總劑量為956.5 mg，長托寧總劑量為94 mg，碘解磷定劑量為153.5 g，病程第15天膽堿酯酶恢復(fù)至1 438 U/L，碘解磷定總治療時間為24 d，出院時復(fù)查膽堿酯酶3 228U/L。床旁腦電圖示異常:彌漫性不規(guī)則δ 活動持續(xù)發(fā)放。頭顱MRI（圖1）示雙側(cè)大腦半球皮層、雙側(cè)尾狀核及豆?fàn)詈藢ΨQ性異常信號影，考慮中毒性腦病可能性大。后進一步行高壓氧及康復(fù)治療，共住院時間34 d。出院時患兒神志清楚，能自主睜眼及聽懂指令，但時有陣發(fā)性煩躁伴四肢舞蹈樣動作。

圖1 患兒中毒性腦病頭顱MRl：雙側(cè)大腦半球皮層、雙側(cè)尾狀核及豆?fàn)詈耸緦ΨQ性稍長T1（圖A、B）、稍長T2信號影（圖C、D）。

3 討論

AOPP是臨床常見疾病之一，據(jù)報道我國每年發(fā)生的中毒病例中AOPP占20%～50%，其病死率3%～40%[2]。AOPP臨床救治主要包括早期積極的胃腸道凈化排毒、特效解毒藥物與血液凈化技術(shù)的應(yīng)用、對癥支持治療及并發(fā)癥防治等綜合治療[2]。而甲拌磷，又稱3911，屬劇毒類有機磷農(nóng)藥，半數(shù)致死量（LD50）＜10 mg/kg，因其毒性大，代謝緩慢，并發(fā)癥多，病程長，臨床救治困難[3]?，F(xiàn)結(jié)合本次研究患兒救治中的一些經(jīng)驗總結(jié)如下。

早期毒物的清除：包括皮膚清潔及胃腸道凈化排毒[4]。該患兒雖然是口服農(nóng)藥中毒，但考慮患兒病程中有嘔吐，且入室時患兒除口腔可聞及大蒜味，衣服及頭發(fā)均有濃烈大蒜味，不排除患兒嘔吐物污染衣物及頭發(fā)，經(jīng)皮膚吸收。故予清除貼身衣物，剪除頭發(fā)，清洗皮膚，減少經(jīng)皮膚吸收?；純弘m然入院前已予洗胃處理，且入院時口服農(nóng)藥已4 h余，但考慮有機磷農(nóng)藥，尤其甲拌磷是脂溶性農(nóng)藥，容易附著在胃腸道黏膜，故入室后仍然多次給予生理鹽水洗胃，早期洗出的胃液仍有農(nóng)藥味，也提示早期、多次的洗胃可減少胃腸道吸收。此外，導(dǎo)瀉治療也是常用方法之一[5]。該患兒在治療中予甘露醇鼻飼，予開塞露灌腸等處理。

特效解毒藥物：包括膽堿酯酶復(fù)活劑和抗膽堿能藥物是AOPP的根本治療藥物。M樣癥狀表現(xiàn)為平滑肌痙攣和腺體分泌增加；N樣癥狀是乙酰膽堿在橫紋肌的神經(jīng)肌肉接頭處蓄積引起肌束顫動，繼而可引起四肢及軀干肌肉顫動或強直性痙攣，重者可導(dǎo)致肌無力、呼吸肌麻痹，從而導(dǎo)致周圍性呼吸衰竭。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為神志不清、煩躁、譫妄、抽搐、中樞性呼吸衰竭等[6]。該患兒具有以上3種癥狀，符合重度有機磷農(nóng)藥中毒。治療中，抗膽堿能藥物是“治標(biāo)”，膽堿酯酶復(fù)活劑是“治本”。該患兒在救治過程中使用的抗膽堿能藥物是阿托品聯(lián)合長托寧。阿托品化指標(biāo)包括皮膚黏膜干燥、口干、面部潮紅、肺部啰音消失或減少、瞳孔較前擴大、心率90～100次/min等[2]。在臨床中有部分患者不一定能達到經(jīng)典“阿托品化”或者只具有其中部分的癥狀，此時如果一味追求完全達到阿托品化，極易導(dǎo)致阿托品中毒。而阿托品中毒癥狀和有機磷農(nóng)藥中毒癥狀難以區(qū)分，從而增加臨床死亡率。有研究表明，部分有機磷農(nóng)藥中毒的死亡原因是治療中的阿托品中毒[7]。故而新近“阿托品化”標(biāo)準(zhǔn)則為皮膚、口腔黏膜干燥，心率加快達90～100次/min[8]。該患兒24 h內(nèi)累計使用阿托品近500 mg。在后續(xù)使用中該患兒出現(xiàn)阿托品中毒癥狀，表現(xiàn)為瞳孔由大變小，心率減慢。予阿托品減量后，患兒反而出現(xiàn)心率逐漸上升、瞳孔變大、面部潮紅。分析原因可能與早期追求“阿托品化”而大量使用阿托品有關(guān)，患兒出現(xiàn)部分阿托品化后，無明顯興奮狀態(tài)，很快出現(xiàn)抑制狀態(tài)。另外，AOPP出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫時阿托品化觀察困難，患兒早期出現(xiàn)昏迷、抽搐，與其腦水腫有關(guān)，雖予甘露醇、速尿等降顱壓治療，但患兒腦損傷嚴(yán)重，故其瞳孔及意識改變并不因阿托品用量而改變，該患兒撤機后行頭顱MRI檢查，也支持該患兒中毒性腦病的診斷。故目前主張“在觀察中用藥和在用藥中觀察”的個體化治療原則。甲拌磷中毒可長時間抑制膽堿酯酶，病情恢復(fù)時間長，故臨床中阿托品的劑量相對較大，使用中應(yīng)警惕阿托品中毒。

長托寧是具有選擇性的抗膽堿能藥物，主要作用于M1、M3受體，對M2受體作用弱，對心率影響小，生物半衰期長，作用時間長，用藥劑量小，重復(fù)用藥次數(shù)少[9]?！伴L托寧化”的指征為口干、皮膚干燥、肺部啰音減少或消失。不同于“阿托品化”時心率90～100 次/min，“長托寧化”時不再依靠心率和瞳孔作為其判斷標(biāo)準(zhǔn)。長托寧聯(lián)合阿托品治療有機磷農(nóng)藥中毒可降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險[10]。該患兒治療中早期使用長托寧聯(lián)合阿托品，達長托寧化后逐漸減少阿托品的劑量，未出現(xiàn)反跳和中間綜合征。雖然長托寧的藥物不良反應(yīng)也有煩躁、高熱等，但相較其他抗膽堿能藥物而言，其使用方便、不良反應(yīng)小、治療效果好，已在臨床應(yīng)用中逐漸增多。

膽堿酯酶復(fù)能劑也稱肟類復(fù)能劑，作用機制是復(fù)活被有機磷農(nóng)藥抑制的膽堿酯酶，還能直接與有機磷化合物結(jié)合使其失去毒性，尚有較弱的阿托品樣作用，其使用原則為“早期、足量、足療程”。而劇毒類有機磷農(nóng)藥，如甲拌磷在體內(nèi)存留可達數(shù)周甚至更長時間，持續(xù)不斷釋放的有機磷及代謝產(chǎn)物仍能不斷與膽堿酯酶結(jié)合[8]。故并不能因為患兒使用膽堿酯酶復(fù)能劑3 ～5 d，就過早停用。該患兒系重度甲拌磷中毒，膽堿酯酶恢復(fù)緩慢，病程2周時膽堿酯酶升至1 438 U/L，出院時患兒膽堿酯酶上升至3 228 U/L。有研究表明AOPP患者與敵敵畏和樂果中毒患者相比較，甲拌磷重度中毒代謝緩慢，長時間抑制膽堿酯酶，病情恢復(fù)更加緩慢[11]。該患兒在救治過程中使用碘解磷定，總療程24 d。需要注意的是膽堿酯酶復(fù)能劑過量使用時除了會有頭暈、視力模糊、血壓升高等不良反應(yīng)，也會抑制膽堿酯酶活力，引起神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯。

血液凈化：相關(guān)文獻報道，血液灌流聯(lián)合CRRT、血漿置換、血液透析等不同模式在救治重癥AOPP中均有明顯的療效[12-13]。同時需注意到血液凈化治療在清除毒物的同時，也可不同程度地吸附、清除血液中的解毒藥物。該患兒在救治過程中使用了血液灌流，1次/d，連續(xù)4次，其中前2次序貫使用了CRRT治療。CRRT雖然多在合并腎功能不全時使用，但AOPP時血液灌流聯(lián)合CRRT有助于清除血液中炎癥介質(zhì)及炎癥因子[14]。

對癥支持及并發(fā)癥的治療：①呼吸衰竭是AOPP死亡的常見原因，有機磷農(nóng)藥中毒時乙酰膽堿堆積，可導(dǎo)致呼吸肌麻痹，重者可因累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，合并中樞性呼吸衰竭[15]。該患兒系重度有機磷農(nóng)藥中毒，呼吸衰竭癥狀出現(xiàn)時間早，在外院就診時立即予氣管插管、機械通氣治療，為患兒的救治成功贏得寶貴時間。在救治過程中患兒自主呼吸恢復(fù)緩慢，直至病程13 d才出現(xiàn)自主呼吸，漸脫離呼吸機輔助通氣。②腦損傷：有機磷農(nóng)藥中毒時由于乙酰膽堿酯酶活性受到抑制，造成乙酰膽堿堆積，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)和膽堿能神經(jīng)過度興奮，最終轉(zhuǎn)入抑制和衰竭，表現(xiàn)昏迷、抽搐，腦水腫甚至死亡。同時，氧化應(yīng)激損傷在急性有機磷農(nóng)藥中毒病理生理機制中發(fā)揮了重要作用。該患兒起病時出現(xiàn)四肢抖動、肌肉顫動，除與患兒有機磷中毒時N樣癥狀有關(guān)，也與重度中毒累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致中毒性腦病有關(guān)。本例患兒的頭顱MRI及床旁腦電圖均提示其中毒性腦病。該患兒早期予脫水降顱壓、營養(yǎng)腦細胞、鎮(zhèn)靜等治療，恢復(fù)期予高壓氧治療及康復(fù)治療。

甲拌磷農(nóng)藥因其毒性大，代謝緩慢，故治療時間長、恢復(fù)緩慢。在該例重度甲拌磷患兒救治過程中的經(jīng)驗總結(jié)如下：①早期毒物的清除在救治中尤為重要，特別是甲拌磷因其體內(nèi)代謝緩慢，即使早期予洗胃、導(dǎo)瀉等處理，在早期病程中仍建議多次洗胃，減少胃腸道吸收。②解毒藥物的使用強調(diào)個體化，既要防止藥物劑量不足，延誤病情，又要防止藥物過量導(dǎo)致藥物中毒，使病情惡化。甲拌磷中毒時膽堿酯酶恢復(fù)緩慢，阿托品的使用劑量大，尤其要早期識別阿托品中毒和AOPP的不同；有條件時進行早期血液灌流等血液凈化治療可縮短病程。③早期的呼吸支持是救治成功的有力保證，中毒性腦病的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)治療與患兒的預(yù)后密切相關(guān)。