李健民 張衛(wèi)平 梁 棟 杜大平

1.安徽省亳州市中醫(yī)院肝病科，安徽亳州 236800；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，安徽合肥 230000；3.安徽省亳州市中醫(yī)院感染科，安徽亳州 236800

慢性乙型肝炎急性發(fā)作期是指排除其他肝損傷因素的情況下谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高至正常值上限10 倍以上，多由于患者的免疫功能下降引起病毒大量復(fù)制所致。盡管多數(shù)慢性乙型肝炎急性發(fā)作期患者的預(yù)后良好，但也有少數(shù)患者病情不能有效控制，可出現(xiàn)肝衰竭、死亡等嚴(yán)重后果[1]。西醫(yī)臨床多采用抗病毒、抗炎、保肝、免疫調(diào)節(jié)等常規(guī)治療處理慢性乙型肝炎急性發(fā)作期，但治療效果并不十分理想[2]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，慢性乙型肝炎急性發(fā)作期是病毒蟄伏肝臟，初為濕熱熏蒸肝膽，病程日久正氣耗傷，使氣滯血瘀，正氣與外邪搏結(jié)于肝膽而發(fā)病，治則以益氣養(yǎng)血、活血化瘀為法[3]。益氣養(yǎng)血化瘀湯是治療慢性乙型肝炎急性發(fā)作期的經(jīng)驗(yàn)方，已有的臨床研究多集中于對(duì)肝功能指標(biāo)的改善方面[4]，但對(duì)其血清細(xì)胞因子水平的影響鮮見相關(guān)報(bào)道。本研究觀察益氣養(yǎng)血化瘀湯治療慢性乙型肝炎急性發(fā)作期的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取安徽省亳州市中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2016 年1 月至2020 年1 月收治的慢性乙型肝炎急性發(fā)作期患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年更新版）》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥18 歲；③符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中氣滯血瘀的標(biāo)準(zhǔn)：倦怠乏力、面色晦暗、胸脅疼痛、煩躁易怒、頭暈?zāi)垦?、舌淡、脈細(xì)；④患者知情同意，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝細(xì)胞癌、藥物性肝病、肝硬化、肝衰竭等肝臟疾病；②合并人類免疫缺陷病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎由丙型肝炎病毒和戊型病毒性肝炎感染；③具有精神病史、癲癇史、酗酒史或藥物成癮史；④合并重要臟器功能障礙；⑤過敏體質(zhì)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組給予口服恩替卡韋或阿德福韋酯抗病毒，靜脈注射甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽、維生素C、維生素B6等保肝，靜脈注射胸腺肽調(diào)節(jié)免疫等對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予益氣養(yǎng)血化瘀湯治療，益氣養(yǎng)血化瘀湯基本方：黃芪30 g、黨參30 g、當(dāng)歸15 g、赤芍15 g、丹參30 g、茵陳30 g、梔子10 g。肝郁不舒者，加木香、柴胡；濕熱較甚者，加黃連、黃芩；形寒肢冷者，加附子、桂枝。上藥每日1 劑，加水煎煮2 次，合并煎液200 ml，分早晚2 次溫服。兩組患者均于治療8 周后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前、治療8 周后檢測(cè)肝功能及炎癥指標(biāo)，于晨起空腹時(shí)抽取患者靜脈血，離心取血清，離心參數(shù)：4℃、3500 r/min、r=8 cm、10 min，所得血清分為2 份。一份采用雅培C16000 全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)ALT、總膽紅素（total bilirubin，TBil）水平；一份采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。檢測(cè)儀器：MR Ⅲ型酶標(biāo)儀（美國(guó)Hyperion 公司），IFN-γ 試劑盒（南京建成生物工程研究所，貨號(hào)：H025），TNF-α 試劑盒（南京建成生物工程研究所，貨號(hào)：H052）。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療程結(jié)束后，參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]評(píng)價(jià)，顯效：經(jīng)治療，癥狀和體征顯著改善，ALT、TBil 水平降至正常，且中醫(yī)證候積分下降≥50%；有效：經(jīng)治療，癥狀和體征改善，ALT、TBil 水平接近正常，且中醫(yī)證候積分下降25%～＜50%；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后ALT 和TBil 水平比較

兩組治療前ALT、TBil 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組ALT、TBil 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后ALT 和TBil 水平比較（）

表3 兩組患者治療前后ALT 和TBil 水平比較（）

注：ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；TBil：總膽紅素

2.3 兩組患者治療前后IFN-γ 和TNF-α 水平比較

兩組治療前IFN-γ、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后，兩組IFN-γ、TNF-α 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后IFN-γ 和TNF-α 水平比較（pg/ml，）

表4 兩組患者治療前后IFN-γ 和TNF-α 水平比較（pg/ml，）

注：IFN-γ：γ 干擾素；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

3 討論

慢性乙型肝炎急性發(fā)作期的發(fā)病原因比較復(fù)雜，通常包括自發(fā)性急性發(fā)作、停用抗病毒藥物不當(dāng)、接受化療或免疫抑制劑治療等[7]。慢性乙型肝炎急性發(fā)作期通常發(fā)生于乙型肝炎病毒感染的免疫清除期，機(jī)體免疫功能下降引起乙型肝炎病毒大量復(fù)制，受感染的肝細(xì)胞在T 淋巴細(xì)胞、非特異性殺傷細(xì)胞作用下被破壞，引起血清ALT、TBil 水平升高，患者出現(xiàn)急性肝炎表現(xiàn)[8]。目前西醫(yī)臨床一般采用對(duì)癥治療，但仍有部分患者治療效果欠佳，可進(jìn)展至肝衰竭，甚至引起患者死亡[9-12]。

慢性乙型肝炎急性發(fā)作期屬于中醫(yī)學(xué)理論中“脅痛”“積聚”“黃疸”等范疇，多為濕熱之邪蘊(yùn)結(jié)肝絡(luò)導(dǎo)致的氣滯血瘀[13]?！督饏T要略》認(rèn)為“夫肝之病，補(bǔ)用酸，助用焦苦，益用甘味之藥調(diào)之”[14]。本研究自擬的益氣養(yǎng)血化瘀湯方的君藥為黃芪、黨參，二藥配伍可增強(qiáng)益氣養(yǎng)陰、扶助正氣之功效。當(dāng)歸活血化瘀、養(yǎng)血和營(yíng)；赤芍活血祛瘀、清熱涼血；丹參活血祛瘀、軟肝散結(jié)，三藥共為臣藥。佐以茵陳、梔子清熱利濕，利膽退黃。肝郁不舒者，加木香、柴胡以疏肝解郁；濕熱較甚者，加黃連、黃芩以清熱除濕；形寒肢冷者，加附子、桂枝以溫陽化飲。諸藥合用，發(fā)揮益氣養(yǎng)血、活血祛瘀之功效[15-16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)血化瘀湯治療慢性乙型肝炎急性發(fā)作期的效果較好，有助于肝功能指標(biāo)ALT、TBil的改善。這是由于益氣養(yǎng)血化瘀湯方中的黃芪、黨參所含的多糖類成分可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)自身抗病毒能力[17]。當(dāng)歸所含的川芎嗪、阿魏酸等成分可增加局部血流灌注，改善肝細(xì)胞代謝[18]；赤芍所含的芍藥苷可改善肝臟微循環(huán)，保護(hù)肝細(xì)胞[19]；丹參所含的丹參酮可改善血流變，減輕細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷[20]；茵陳、梔子可抑制乙肝病毒復(fù)制，保護(hù)肝細(xì)胞[21-22]。

肝細(xì)胞炎癥損傷是慢性乙型肝炎急性發(fā)作期重要的病理改變[23]。TNF-α 是由活化的單核巨噬細(xì)胞分泌的前炎癥因子，T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞也可產(chǎn)生，可介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)而引起組織炎癥損傷[24-25]。IFN-γ 是由T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等分泌炎癥介質(zhì)，通過酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)活性，可干擾乙型肝炎病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA 復(fù)制，乙型肝炎病毒活性增強(qiáng)時(shí)內(nèi)源性IFN-γ分泌增加[26-28]。本研究結(jié)果提示，益氣養(yǎng)血化瘀湯治療慢性乙型肝炎急性發(fā)作期可更好地減輕免疫炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞的免疫炎癥損傷。這與益氣養(yǎng)血化瘀湯方中的黃芪、黨參的免疫調(diào)節(jié)作用以及茵陳、梔子抑制乙型肝炎病毒復(fù)制等藥理作用有關(guān)。

慢性乙型肝炎急性發(fā)作期在臨床工作中比較常見，西藥治療效果并不十分理想。本研究通過分析慢性乙型肝炎急性發(fā)作期的病因病機(jī)，自擬益氣養(yǎng)血化瘀湯治療，取得了更好的效果，并通過檢測(cè)血清IFN-γ、TNF-α 水平初步提示益氣養(yǎng)血化瘀湯可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抑制乙型肝炎病毒復(fù)制而發(fā)揮治療作用。

綜上所述，益氣養(yǎng)血化瘀湯治療慢性乙型肝炎急性發(fā)作期的效果較好，可更好地保護(hù)患者的肝功能，減輕機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制乙型肝炎病毒復(fù)制。