洪文翠 畢金玲 梁偉

胸部腫瘤如食管癌、肺癌是造成老年人死亡的重要原因，放射治療是晚期胸部腫瘤重要的治療手段，經(jīng)典放射劑量-效應(yīng)曲線表明臨床放療劑量遞增，能相應(yīng)的提高對肺癌的局部控制，但往往也伴隨著正常細(xì)胞組織不良反應(yīng)的增加[1-2]。近年來隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和計(jì)算機(jī)領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展，放療精度不斷改善，但RILI仍是晚期胸部腫瘤放療患者主要的并發(fā)癥和劑量限制因素[3]，故如何有效預(yù)測和防控RILI的發(fā)生一直是臨床放療關(guān)注的焦點(diǎn)。目前國內(nèi)已就此展開了大量研究[4-5]，但大多局限于探究胸部腫瘤患者發(fā)生RILI的危險(xiǎn)因素，未能進(jìn)一步構(gòu)建有效的預(yù)測模型?；诖?，本研究擬在單因素和Logistic回歸多因素分析的基礎(chǔ)上，建立預(yù)測老年胸部腫瘤患者發(fā)生RILI的nomogram模型，旨在精準(zhǔn)照射癌細(xì)胞的同時(shí)更好的保護(hù)正常組織，為提高臨床治療比提供科學(xué)參考。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年9月—2020年11月間于我院行放射治療的胸部腫瘤患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡≥50歲；② 癥狀體征、影像學(xué)、病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為胸部腫瘤；(其中食管癌88例、肺癌51例、乳腺癌16例)③ TNM分期為ⅡA或ⅣB期；④ 首程放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往接受胸部放射治療者；② 放療期間中斷>1周或預(yù)期生存<6個(gè)月；③ 嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能損害；④ 臨床資料不完整者；⑤ 隨訪過程中失訪者。所有患者均知情同意，共納入155例患者，年齡50～88歲，平均(68.24±8.27)歲。采用整群分組法將患者分為訓(xùn)練集(n=128)和驗(yàn)證集(n=27)。

二、放療實(shí)施

所有患者取仰臥位，采用體模固定后，行CT模擬機(jī)掃描，根據(jù)CT結(jié)果進(jìn)行靶區(qū)和危及器官勾畫。治療均采用醫(yī)科達(dá)Infinity直線加速器6 MV X線IMRT照射，1.8～2.2 Gy/次，5次/周，照射劑量為45～66 Gy，不斷優(yōu)化治療方案。

三、觀察指標(biāo)

所有患者治療結(jié)束后第1個(gè)月及其后每3個(gè)月進(jìn)行規(guī)律隨訪，進(jìn)行常規(guī)體檢和肺部CT掃描，RILT根據(jù)美國國立癌癥研究所不良反應(yīng)常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[6]，以發(fā)生≥2級RILI為隨訪結(jié)局事件，末次隨訪時(shí)間為2021年4月。

四、參數(shù)選擇

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)和隨訪資料收集參數(shù)資料，具體選擇信息，包括一般情況:性別、年齡、是否吸煙;既往史:有無糖尿病、有無冠心病、有無高血壓、有無慢性阻塞性肺疾病(COPD);臨床資料:卡式評分、病理部位、病理類型、腫瘤TNM分期、腫瘤直徑、是否同期化療;劑量學(xué)參數(shù):放療總劑量、平均肺劑量(MLD)，接受超過某劑量照射的肺體積占全肺總體積的百分比(V5、V10、V20、V30)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素選用Logistic回歸方程，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R(R3.5.3)軟件包和rms 程序包建立nomogram模型。采用Bootstrap 法做內(nèi)部驗(yàn)證，外部驗(yàn)證通過驗(yàn)證集完成，模型的預(yù)測能力采用一致性指數(shù)(C-index)、校正曲線和ROC曲線進(jìn)行評價(jià)。

結(jié) 果

一、患者基線特征

納入的155例患者中，發(fā)生≥2級RILI的患者有41例，發(fā)生率為26.5%(95%CI:23.2%～29.7%)(41/155)，發(fā)病密度為12.2/100人年。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集各臨床資料對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床資料對比[n(%)]

二、訓(xùn)練集老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的單因素分析

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，訓(xùn)練集發(fā)生≥2級RILI的患者有36例，基于此將訓(xùn)練集患者分為≥2級RILI組(n=36)和對照組(n=92)，對比兩組參數(shù)資料。兩組患者年齡、MLD，V5、V10、V20、V30資料間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 訓(xùn)練集老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的單因素分析[n(%)]

三、老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的多因素Logistic回歸分析

以≥2級RILI發(fā)生情況為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，以≥2級RILI組和對照組單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7個(gè)項(xiàng)目(年齡、是否同期化療、MLD，V5、V10、V20、V30)為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：V5項(xiàng)和V30項(xiàng)P>0.05，予以剔除，最后篩選出年齡≥70歲、同期化療、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)(見表3)。

表3 老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的多因素Logistic回歸分析

四、預(yù)測老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

本研究基于篩選出的5項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了預(yù)測老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的nomogram模型(見圖1)。并通過訓(xùn)練集和驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示：訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.882(95%CI：0.845～0.917)和0.811(95%CI：0.784～0.845)；兩集的校正曲線均與理想曲線擬合反映較好(見圖2)；ROC曲線下面積(AUC)分別為0.934和0.852(見圖3)。以上均顯示本次模型具有良好的預(yù)測精準(zhǔn)度。

圖1 預(yù)測老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的nomogram風(fēng)險(xiǎn)模型

圖2 Nomogram模型的校正曲線驗(yàn)證

圖3 Nomogram模型的ROC曲線驗(yàn)證

討 論

隨著我國老年化進(jìn)程，老年胸部腫瘤的比重不斷增加，由于老年人機(jī)體因素發(fā)展相對緩慢，較多隱形癌診斷時(shí)已為晚期[7]。放療是老年胸部腫瘤晚期的常用治療方式，但RILI一直是主要的劑量限制毒性因素。國內(nèi)外既往研究[8-9]顯示RILI的發(fā)生與臨床、治療、劑量學(xué)等因素具有一定的關(guān)聯(lián)性，但諸多因素之間的預(yù)測效能存在較大異質(zhì)性，目前尚未能形成一致而有效的胸部腫瘤患者發(fā)生RILI的預(yù)測模型。

本次研究結(jié)合老年胸部腫瘤患者的參數(shù)資料，使用單因素和多因素Logistic回歸分析法篩選出了年齡≥70歲、同期化療、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。王靜怡等[10]在對128例三維適度放療患者的臨床參數(shù)進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，年齡與RILI的發(fā)生顯著相關(guān)，Bernchou等[11]也指出年齡越大，發(fā)生RILI的風(fēng)險(xiǎn)越大，均與本文結(jié)果一致，考慮原因可能是老年胸部腫瘤患者隨著年齡的遞增，對放療的耐受力相應(yīng)降低，更易發(fā)生RILI。為加強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞增殖和發(fā)展的控制，晚期癌癥者常在放療期間同步接受藥物化療，同時(shí)也增加了對組織細(xì)胞的毒副作用。本次研究中同期化療的患者發(fā)生RILI的風(fēng)險(xiǎn)是單純放療患者的4.019倍，Torre等[12]也報(bào)道同步放化療與RILI顯著相關(guān)，與本文結(jié)果一致。MLD目前是被認(rèn)為具有預(yù)測前景的RILI劑量學(xué)參數(shù)，Han等[13]研究顯示MLD是RILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.249, 95%CI：1.055～1.480)，國內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道了相似的結(jié)論[14]，支持了MLD對RILI預(yù)測價(jià)值，與本文結(jié)果一致。MLD控制在合適的劑量范圍對RILI的發(fā)生至關(guān)重要，本中心在臨床實(shí)踐過程中，我們的經(jīng)驗(yàn)是將MLD控制在17Gy以內(nèi)，并在研究中發(fā)現(xiàn)MLD≥17Gy與發(fā)生RILI顯著相關(guān)。RILI的嚴(yán)重程度與超過肺耐受劑量(閾值)的受照體積的大小密切相關(guān)，目前多數(shù)研究[15-16]認(rèn)為V20和V30等高劑量區(qū)是臨床預(yù)測作用較好的評價(jià)放療計(jì)劃的劑量參數(shù)。Zhao等[17]對70例行放療的肺葉切除患者的病歷資料研究后顯示V20>20%的患者中RILT的發(fā)生率為27.3%，顯著高于V20較小者。杜敏娟等[18]分析36例NSCLC放療患者的劑量學(xué)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，V30≥18%與V30<18%的患者2級以上RILI發(fā)生率分別為16.67%和55.56%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，本研究在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)結(jié)合受試者工作曲線特征確定劑量各劑量因素界值點(diǎn)，也得出V20是≥2級RILI的危險(xiǎn)指標(biāo)。呂秋波等[19]報(bào)道V5、V10等低劑量區(qū)也與2級以上RILI顯著相關(guān)，與本文單因素結(jié)果一致，但本文多因素分析顯示V5項(xiàng)和V30項(xiàng)的P>0.05，并非發(fā)生2級以上RILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與變量之間的交互作用和臨床資料的數(shù)據(jù)偏倚有關(guān)。

Nomogram即列線圖，是一種建立在多因素回歸模型基礎(chǔ)上，將多個(gè)預(yù)測指標(biāo)整合并由數(shù)條帶有刻度的線段繪制而成的圖形[20]，本次研究結(jié)合Logistic回歸的篩選結(jié)果構(gòu)建了老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的nomogram預(yù)測模型，并對模型的預(yù)測效能給予了內(nèi)外部驗(yàn)證。陳辛元等[21]通過對放療劑量學(xué)參數(shù)進(jìn)行擬合也分別構(gòu)建了LKB、MLD和PCA預(yù)測模型，前兩者應(yīng)用數(shù)學(xué)表達(dá)式描述，不僅納入劑量學(xué)參數(shù)單一，在實(shí)用上也較為繁瑣。而PCA雖提取多個(gè)劑量學(xué)特征，但需要將數(shù)據(jù)導(dǎo)出后計(jì)算，方便程度更差，本次研究的nomogram模型相較于以上模型顯得更為直觀易懂，具備更好的實(shí)用性。同時(shí)，在預(yù)測效能方面，LKB、MLD和PCA預(yù)測2級RILI的ROC曲線顯示AUC分別為0.607、0.604、0.650，均小于nomogram模型ROC驗(yàn)證中的AUC值，說明nomogram具備更好的預(yù)測精準(zhǔn)性。另外，本次還進(jìn)行了C-index計(jì)算和校正曲線驗(yàn)證，結(jié)果顯示C-index>0.7，校正曲線和理想曲線擬合良好，預(yù)測值和實(shí)際值一致性較好，進(jìn)一步證明了nomogram模型對預(yù)測RILI具有良好的準(zhǔn)確性。臨床人員可通過nomogram模型個(gè)體化篩查RILI的風(fēng)險(xiǎn)概率，對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級，并可參照患者的各項(xiàng)指標(biāo)得分對治療計(jì)劃進(jìn)行改進(jìn)，對高齡和同期化療的患者應(yīng)加強(qiáng)肺損傷監(jiān)測，對劑量學(xué)因素可在保證療效的前提下通過改變照射野、投照角度、縮小靶區(qū)周圍照射范圍等方法進(jìn)行調(diào)控。

綜上所述，年齡≥70歲、同期化療、MLD≥17Gy、V10≥33%、V20≥29%是老年胸部腫瘤患者發(fā)生≥2級RILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于危險(xiǎn)因素建立的nomogram模型具有較好的預(yù)測效能，具體臨床實(shí)踐中可以參考本研究建立的列線圖對老年胸部腫瘤患者擬準(zhǔn)備做放療患者進(jìn)行一個(gè)放療前的評估，如果患者發(fā)生此類風(fēng)險(xiǎn)較高，可以對其進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)措施，有助于臨床及早篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者和進(jìn)一步改進(jìn)治療計(jì)劃。本次研究的不足之處在于本研究中驗(yàn)證集僅驗(yàn)證了我們建模組的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性，證明我們建模組具有一定的臨床指導(dǎo)的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，同時(shí)受到生物學(xué)、功能影像學(xué)、同期治療藥物選擇等因素由于實(shí)踐限制未能參與構(gòu)建模型，同時(shí)單中心樣本量有限，存在一定程度的數(shù)據(jù)偏倚，故模型的精準(zhǔn)度尚需多中心、大樣本、納入更多因素的研究予以進(jìn)一步驗(yàn)證。