張飛 卜麗佳 笪潔 雷宇 彭萬仁

肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。腦是最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官之一，約20%～65%的肺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1-2]。一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后極差，平均自然病程僅1～3個月[1-2]。包括奧希替尼在內(nèi)的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)在攜帶EGFR基因敏感突變以及EGFR T790M突變陽性肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者中具有一定的療效[3-6]。此外，由于奧希替尼和貝伐珠單抗都可以穿透血腦屏障[7-9]，兩者聯(lián)合使用在腦和全身治療中均顯示出更優(yōu)的療效[10]。既往研究結(jié)果表明，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR基因突變肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，腦內(nèi)病灶客觀緩解率(objective response rate，ORR)高達(dá)100%[10]。然而，奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗在我國EGFR基因突變伴腦轉(zhuǎn)移肺腺癌患者中的療效和安全性鮮有報(bào)道。因此，我們開展了本研究。

資料與方法

一、研究對象

收集自2019年8月至2021年3月期間，10例在我院腫瘤中心經(jīng)病理組織學(xué)確診的晚期肺腺癌患者，所有患者均攜帶EGFR基因體細(xì)胞激活突變，且均經(jīng)影像學(xué)證實(shí)合并有腦轉(zhuǎn)移，既往未接受過頭顱局部放療，以及針對腦轉(zhuǎn)移灶的化療、EGFR-TKIs和/或血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抑制劑治療，東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)(eastern cooperative oncology group performance status，ECOG PS)評分≤2分，經(jīng)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST v1.1)評估為可測量病灶，排除有奧希替尼或貝伐珠單抗使用禁忌癥的患者。該研究已通過安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(快-安醫(yī)一附院倫審-P2021-07-11)，所有入組患者均已簽署書面知情同意。

二、方法

1 研究設(shè)計(jì)

所有入組患者均接受奧希替尼單藥(80mg，口服，每日一次)或聯(lián)合貝伐珠單抗(7.5mg/kg，靜脈滴注，第一天，每3周重復(fù))治療，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)。本研究的主要目的是評估腦內(nèi)病灶ORR，次要研究終點(diǎn)包括總體ORR，中位無進(jìn)展生存(median progression-free survival，mPFS)、中位總生存(median overall survival，mOS)以及治療相關(guān)毒性反應(yīng)。所有接受上述方案治療的患者均被納入療效和安全性分析。

2 治療反應(yīng)評估

使用RECIST v1.1對所有患者進(jìn)行治療反應(yīng)評估。治療前進(jìn)行基線胸部、腹部和盆腔計(jì)算機(jī)斷層(computer tomography，CT)和腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)/CT掃描。在治療期間，每1～4個周期(3～12周)重復(fù)掃描一次。如果評估患者可能從研究治療中繼續(xù)取得臨床獲益，則允許病情進(jìn)展后繼續(xù)接受原方案治療。

3 治療相關(guān)不良反應(yīng)評估

在第1個周期的第1天和第8天以及所有后續(xù)治療周期的第1天，分別對治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行評估。并采用美國國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE v4.0)對不良反應(yīng)進(jìn)行分級。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用GraphPad Prism 7.0和SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料用中位數(shù)和范圍表示；定性資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)(N/%)表示。利用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基線特征

從2019年8月至2021年3月，我們共入組10例患者。患者基線特征(見表1)。

表1 患者基線特征

所有患者均為腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移。其中3例患者合并腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀。7例患者合并腦外轉(zhuǎn)移，其余3例均為單純腦轉(zhuǎn)移。針對腦內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，有3例患者接受了姑息性全腦放療，其中2例已完成全部放療(均在開始口服奧希替尼單藥后)，另外1例目前正在接受全腦照射(在口服奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療將近1年后)。其中2例患者的全腦照射劑量分別為30Gy和40Gy，局部縮野增量均為20Gy，放療期間均同時口服替莫唑胺膠囊(100mg，每日一次)進(jìn)行放療增敏，他們的腦轉(zhuǎn)移灶均取得明顯縮小。

二、療效

腦內(nèi)病灶ORR為100%(10/10，見表2)，其中7例患者為PR，3例為CR(見表2和圖1A)?？傮wORR為100%(10/10，見表2)，其中9例為PR，1例為CR(見表2和圖1B)。腦內(nèi)病灶和總體疾病控制率(disease control rate，DCR)均為100%(見表2、圖1)。

表2 奧希替尼±貝伐珠單抗的最佳治療反應(yīng)

10例患者中，7例接受奧希替尼單藥治療，其余3例接受奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療。無論是奧希替尼單藥，還是聯(lián)合貝伐珠單抗，腦內(nèi)病灶ORR均為100%(見表3)。其中奧希替尼組4例為PR，3例為CR；奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組3例均為PR(見圖1A、表3)。

圖1 奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗的治療反應(yīng)概況(最佳治療反應(yīng)時可測量腫瘤靶病灶相對于基線的最大變化百分比)。A，腦內(nèi)病灶最佳反應(yīng)；B，總體最佳反應(yīng)。水平虛線代表病灶較基線縮小30%(部分緩解的截止值)。

表3 腦內(nèi)病灶最佳治療反應(yīng)

1例接受兩藥聯(lián)合治療的患者(腦轉(zhuǎn)移病灶位于左側(cè)額葉，見圖2)。治療前伴有明顯的右側(cè)肢體無力以及運(yùn)動障礙。而在接受奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療1周后，上述癥狀均獲得顯著改善。第一次復(fù)查頭顱MRI提示左側(cè)額葉病灶較前明顯縮小，療效評估為PR，第二次療效評估為持續(xù)PR(見圖2)。該患者目前仍在繼續(xù)接受原方案治療。

圖2 一例接受奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者的頭顱磁共振圖像。

截止到末次隨訪，無論是腦內(nèi)病灶還是總體，mPFS和mOS均尚未達(dá)到(見圖3、4)。其中一名患者在出現(xiàn)疾病進(jìn)展后繼續(xù)接受原方案治療，并取得持續(xù)臨床獲益(見圖3)。

圖3 奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗治療的生存時間。A，腦內(nèi)病灶無進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)和總生存(overall survival，OS)；B，總體PFS和OS。

圖4 奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗治療的生存。A和B，腦內(nèi)病灶PFS和OS；C和D，總體PFS和OS。

三、安全性

所有患者都可評估毒性反應(yīng)。表4總結(jié)了常見的與治療有關(guān)的血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)。其中最常見的不良反應(yīng)為乏力、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、皮疹和食欲下降，其次為惡心、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少和白蛋白下降，且均為1/2級，無3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生。無患者需要劑量調(diào)整，沒有發(fā)生治療中斷以及與治療有關(guān)的死亡(見表4)。

表4 治療相關(guān)不良事件

討 論

據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)將奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗作為中國EGFR基因突變伴腦轉(zhuǎn)移肺腺癌患者一線治療的臨床研究。該研究結(jié)果顯示，無論是奧希替尼單藥還是聯(lián)合貝伐珠單抗，治療耐受性良好，毒性反應(yīng)與每種藥物的不良反應(yīng)譜一致。并且達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗對腦轉(zhuǎn)移具有良好的抗腫瘤活性，腦內(nèi)病灶ORR達(dá)100%。mPFS和mOS均尚未達(dá)到。

我們的結(jié)果與先前報(bào)道的研究結(jié)果基本一致[11-14]。在FLAURA研究中，亞組分析結(jié)果顯示，與第一代EGFR-TKIs相比，奧希替尼一線治療可顯著延長EGFR基因突變伴腦轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的mPFS(19.1 vs. 10.9個月)，且腦內(nèi)病灶ORR達(dá)66%[11-12]。此外，AURA3研究亞組分析結(jié)果顯示，相較于培美曲塞+鉑類雙藥化療組，奧希替尼明顯提高EGFR T790M突變NSCLC患者的腦內(nèi)mPFS(11.7 vs. 5.6個月)及腦內(nèi)病灶ORR(70% vs. 31%)[14]。而在另外一項(xiàng)評估奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中，腦內(nèi)病灶ORR及DCR均為100%[10]。與此同時，在中國NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中開展的APOLLP研究結(jié)果顯示，對于經(jīng)EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)病情進(jìn)展的EGFR T790M突變陽性患者，奧希替尼治療可使腦內(nèi)病灶ORR達(dá)68.8%，DCR為90.9%[14]。我們的研究結(jié)果顯示，奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療腦內(nèi)病灶ORR和DCR均為100%。

此外，我們的研究結(jié)果及參考文獻(xiàn)[10-12]表明，奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗或許可以有效保護(hù)腦內(nèi)病灶進(jìn)展。在FLAURA研究中，有20%的患者發(fā)生腦內(nèi)病灶進(jìn)展[11-12]；在另外一項(xiàng)一線接受奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療的患者中，腦內(nèi)病灶進(jìn)展的發(fā)生率為10%[10]；而在我們的研究中，沒有患者發(fā)生腦內(nèi)病灶進(jìn)展。然而，由于我們?nèi)虢M的可測量腦內(nèi)病灶患者絕對數(shù)量很少(N=10)，奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗對腦內(nèi)病灶的有效性，仍需要通過未來的隨機(jī)研究來證實(shí)。而且，先前對一線奧西替尼治療的研究不要求作基線和定期頭顱影像學(xué)評估，從而限制了進(jìn)一步的療效比較，并且未發(fā)現(xiàn)無癥狀的腦內(nèi)病灶進(jìn)展[11]。此外，只有36%參加FLAURA研究的患者接受了基線頭顱影像學(xué)檢查[15]。與RELAY(一線厄洛替尼和雷莫蘆單抗)等其他研究的比較，同樣受限，因?yàn)镽ELAY研究排除了腦轉(zhuǎn)移患者(約三分之一的患者)，而是選擇了預(yù)后較好的研究人群[16-18]。奧希替尼聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗，納入強(qiáng)制要求進(jìn)行基線和定期影像學(xué)評估的腦轉(zhuǎn)移患者，以便更好地比較上述治療方案對腦內(nèi)病灶的有效性。

該研究尚存在一定的局限性：首先，本研究的設(shè)計(jì)為一項(xiàng)單中心回顧性研究；其次，該研究樣本量少。因此，本研究尚不能對奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗的有效性作出確切的結(jié)論。

總之，該研究達(dá)到其主要研究終點(diǎn)，腦內(nèi)病灶ORR為100%，顯示了奧希替尼單藥或聯(lián)合貝伐珠單抗的初步療效，且耐受性良好。然而，其在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效尚需進(jìn)一步的大型隨機(jī)對照研究來證實(shí)。