楊義 楊樂(lè)欣 趙鑫 張文芳

患者，男，36歲，主訴因左眼視物漸模糊4年余來(lái)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院眼科就診?；颊呒韧须p腎錯(cuò)構(gòu)瘤及肝臟錯(cuò)構(gòu)瘤病史8年（見(jiàn)圖1），左腎積水造瘺術(shù)3年，癲癇病史3年，現(xiàn)口服藥物治療控制良好，家族史無(wú)特殊?；颊呱裰厩?，認(rèn)知能力正常，全身檢查可見(jiàn)顏面部多發(fā)皮質(zhì)腺瘤（見(jiàn)圖2A），雙手可見(jiàn)甲溝纖維瘤（見(jiàn)圖2B），背部皮膚可見(jiàn)色素脫失及魚(yú)鱗狀皮膚改變（見(jiàn)圖2C）。眼科檢查：右眼視力0.6，矯正1.0，左眼視力為指數(shù)/40 cm，矯正不提高，右眼前節(jié)正常，下方玻璃體可見(jiàn)少量積血，眼底視盤(pán)邊界清，色紅，視盤(pán)上方視網(wǎng)膜可見(jiàn)10 PD大小橢圓形視網(wǎng)膜色素脫失斑，視盤(pán)鼻側(cè)及顳下方可見(jiàn)大小不一的灰白色扁平狀錯(cuò)構(gòu)瘤病灶（見(jiàn)圖3A）。左眼晶狀體及玻璃體呈灰白色混濁，視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)窺不清楚。行左眼白內(nèi)障超聲乳化+人工晶狀體植入+玻璃體切除術(shù)，術(shù)中見(jiàn)眼底多發(fā)的且大小形態(tài)不一的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤，上方視網(wǎng)膜及瘤體表面可見(jiàn)致密的增殖膜形成（見(jiàn)圖3B），術(shù)后行光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查雙眼瘤體均顯示視網(wǎng)膜內(nèi)層局限性增厚，反光增強(qiáng)（見(jiàn)圖4）。眼底熒光素血管造影（FFA）檢查顯示病灶區(qū)域熒光素增強(qiáng)與滲漏（見(jiàn)圖5）。頭顱CT提示雙側(cè)室管膜下多發(fā)鈣化結(jié)節(jié)（見(jiàn)圖1）。臨床診斷：結(jié)節(jié)性硬化癥，雙眼視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤，雙眼玻璃體積血，左眼白內(nèi)障。

圖1.結(jié)節(jié)性硬化癥患者腹部和頭顱CT影像圖A：肝臟多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤；B：腎臟多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤；C：雙側(cè)室管膜下多發(fā)鈣化結(jié)節(jié)Figure 1.CT scan of the abdomen and brain of a tuberous sclerosis patient.A:Multiple hepatic angiomyolipoma.B:Bilateral renal angiomyolipoma.C:Multiple calcified nodules under the bilateral subependymal.

圖2.結(jié)節(jié)性硬化癥患者皮膚病變表現(xiàn)A：雙臉頰及下頜皮膚可見(jiàn)大小不等的紅色丘疹樣皮膚腺瘤；B：右手指甲周?chē)鄠€(gè)散在的的纖維瘤；C：背部皮膚呈魚(yú)鱗狀改變的鯊革斑Figure 2.Skin lesions of a tuberous sclerosis patient.A:Dermatologic examination shows multiple facial angiofibromas on the patient's mandible and cheeks.B:Multiple scattered fibroids around the rightfingernail.C:Shagreen patch on the back skin.

圖3.結(jié)節(jié)性硬化癥患者眼底歐堡圖像A：右眼視盤(pán)上方見(jiàn)10 PD大小邊界清楚的視網(wǎng)膜色素脫失斑，視盤(pán)鼻側(cè)及顳下見(jiàn)扁平狀，灰白色視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤；B：左眼見(jiàn)多發(fā)的，大小不一，扁平狀或結(jié)節(jié)狀的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤，上方視網(wǎng)膜及瘤體表面還可見(jiàn)致密的增殖膜形成Figure 3.Wide-angle funduscopic photograph of both eyes of a tuberous sclerosis patient.A:Wide-angle funduscopic photograph of the right eye shows retinal pigment loss plaques,retinal astrocytic hamartomas and vitreous hemorrhage.B:Wideangle funduscopic photograph of the left eye shows several different types of astrocytic hamartomas after vitrectomy.

圖4.結(jié)節(jié)性硬化癥患者SD-OCT檢查A：右眼，病灶處神經(jīng)纖維層增厚隆起，反射較強(qiáng)；B：左眼，病灶處視網(wǎng)膜內(nèi)層增厚隆起，表面還有高反射信號(hào)的膜樣結(jié)構(gòu)牽拉Figure 4.SD-OCT of a tuberous sclerosis patient.A:Right eye.Image shows a transparent astrocytic hamartoma in the retinal nerve fiber layer of the right eye.B:Left eye.Showed epiretinal membrane and astrocytic hamartoma in the retinal nerve fibre layer of the left eye.SD-OCT,spectral-domain optical coherence tomography.

圖5.結(jié)節(jié)性硬化癥患者眼底血管造影檢查A：右眼上方見(jiàn)10 PD大小邊界清楚透見(jiàn)熒光；B：右眼晚期視盤(pán)鼻側(cè)及黃斑上下方見(jiàn)多灶狀熒光素的增強(qiáng)及滲漏；C：左眼視盤(pán)下方可見(jiàn)邊界清楚的1.5 PD大小的熒光素遮蔽灶，晚期出現(xiàn)視網(wǎng)膜多發(fā)灶狀熒光素的增強(qiáng)及滲漏Figure 5.Fundus fluorescein angiogram examination of a tuberous sclerosis patient.A:Transmitted fluorescence from retinal pigment loss plaques of the right eye.B:Obvious hyperfluorescence and late-phase leakage of the right eye.C:Blocked fluorescence with clear boundaries below the optic disc and obvious late-phase leakage in the left eye.

討論：

結(jié)節(jié)性硬化癥（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一種累及全身多個(gè)器官的神經(jīng)皮膚綜合征，因被Bourneville醫(yī)師于1880年首次報(bào)告，故又稱(chēng)Bourneville病，該病為常染色體顯性遺傳[1]?，F(xiàn)研究認(rèn)為與TSC1和TSC2基因突變，編碼產(chǎn)物錯(cuò)構(gòu)瘤蛋白和馬鈴薯蛋白生成異常進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞增殖失去調(diào)節(jié)有關(guān)[2]，發(fā)病率為0.01%～0.006%，雖為家族遺傳性疾病，但散發(fā)性病例約占60%[3]。TSC的主要臨床特征為錯(cuò)構(gòu)瘤，可累及腦、皮膚、肝、腎、肺、眼等多個(gè)器官。既往TSC主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查確定診斷，2012年國(guó)際結(jié)節(jié)性硬化癥專(zhuān)家共識(shí)把基因診斷加入了診斷標(biāo)準(zhǔn)，共識(shí)指出[4，5]，滿(mǎn)足TSC1、TSC2 基因突變者：滿(mǎn)足有2個(gè)主要特征或1個(gè)主要特征加上≥2個(gè)次要特征均可以確定診斷，滿(mǎn)足1個(gè)主要的特征或≥2個(gè)次要特征為可能的診斷。本例患者符合6個(gè)主要特征：面部血管纖維瘤、甲周纖維瘤、雙眼多發(fā)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤、室管膜下結(jié)節(jié)、腎臟血管平滑肌瘤和鯊革斑；2個(gè)次要特征：視網(wǎng)膜色素缺失斑和肝臟錯(cuò)構(gòu)瘤，故可確定診斷。

TSC在眼部的損害可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤和視網(wǎng)膜色素缺失斑，其中雙眼多灶性視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤尤為常見(jiàn)。視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤為良性腫瘤，靜止或緩慢生長(zhǎng)，形態(tài)學(xué)上分扁平型、結(jié)節(jié)型和混合型[6]，50%～70%的TSC患者常表現(xiàn)為扁平型，瘤體呈淺灰色或黃色扁平狀，半透明，位于神經(jīng)纖維層無(wú)鈣化，結(jié)節(jié)型瘤體呈“桑椹”或“魚(yú)卵”狀，位于視網(wǎng)膜內(nèi)層并伴有鈣化，混合型瘤體為底部扁平半透明，中央隆起，結(jié)節(jié)狀伴有鈣化。有學(xué)者認(rèn)為該病變?cè)缙诔释该鳂樱箅S年齡增長(zhǎng)，病變開(kāi)始變得致密且鈣化灶形成[7]。也有研究者認(rèn)為病變類(lèi)型和年齡沒(méi)有相關(guān)性[8]。視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤瘤體內(nèi)具有豐富的血管結(jié)構(gòu)且血管通透性較強(qiáng)，故FFA表現(xiàn)為晚期強(qiáng)熒光。盡管既往研究指出大多數(shù)視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤是穩(wěn)定的，生長(zhǎng)極為緩慢甚至靜止，仍然有少數(shù)的瘤體呈進(jìn)行性生長(zhǎng)，還有研究指出約27%的視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤存在玻璃體視網(wǎng)膜牽拉[8]，瘤體內(nèi)豐富的血管及玻璃體的牽拉等可導(dǎo)致并發(fā)癥如黃斑水腫、滲出性視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血和新生血管性青光眼等。本例患者右眼玻璃體少量積血，左眼玻璃體積血眼底窺不清晰，行左眼玻璃體切割術(shù)，術(shù)中可見(jiàn)左眼眼底多發(fā)的且大小形態(tài)不一的視網(wǎng)膜星形細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤，上方視網(wǎng)膜及瘤體表面還可見(jiàn)致密的增殖膜形成，術(shù)后行眼底血管造影檢查發(fā)現(xiàn)瘤體病灶晚期呈熒光素的滲漏和增強(qiáng)，因此我們考慮該患者雙眼玻璃體積血是由于瘤體的緩慢生長(zhǎng)及玻璃體的牽拉造成。玻璃體積血是視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤一種罕見(jiàn)的并發(fā)癥，其發(fā)生影響我們對(duì)眼底的觀察，從而給疾病的正確診斷帶來(lái)困難。因此，分析這類(lèi)患者玻璃體積血的原因時(shí)，我們一定要注意全身其他臨床表現(xiàn)。

目前TSC缺乏有效的治愈手段，全身治療只能以外科手術(shù)切除和口服mTOR抑制劑（如雷帕霉素）抑制各種錯(cuò)構(gòu)瘤生長(zhǎng)為主[9]，眼科治療也以采取觀察為主[10]，既往也有報(bào)道利用傳統(tǒng)激光、光動(dòng)力治療、玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)治療視網(wǎng)膜星狀細(xì)胞錯(cuò)構(gòu)瘤導(dǎo)致的眼部并發(fā)癥[6]，但是療效并不滿(mǎn)意，因此對(duì)TSC患者家庭利用分子遺傳學(xué)檢測(cè)，做好遺傳咨詢(xún)及產(chǎn)前診斷，確保優(yōu)生優(yōu)育顯得尤為重要。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明楊義：收集資料；參與選題，資料分析和解釋?zhuān)蛔珜?xiě)文章；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。楊樂(lè)欣、趙鑫：收集資料；參與選題。張文芳：參與選題，資料分析和解釋?zhuān)恍薷恼撐闹嘘P(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論