楊 勇，趙愛云，羅 云，郁惠英

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見病和慢性病，是一組疾病或綜合征，病因非常復(fù)雜。阿爾茨海默病(AD)是發(fā)生于老年人和老年前期，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，約有15.8%的病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作[1]。AD病人比同年齡階段不患該病的人群發(fā)生癲癇的概率高出10倍以上，因癲癇和AD在病理生理及發(fā)病機(jī)制方面具有相關(guān)性[2]。我院神經(jīng)內(nèi)科2010-2019年共診治230例癲癇病人，其中17例合并AD，現(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制、臨床特征、治療及癲癇和AD病情的相互影響進(jìn)行分析，旨在提高對癲癇和AD的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 230例癲癇病人均系我院神經(jīng)內(nèi)科2010-2019年門診和住院病人，均符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，女72例，男158例，年齡8～90歲；其中有17例癲癇合并AD，女12例，男5例，發(fā)病年齡54～90歲，病程2～10年。AD病人按認(rèn)知功能損害程度分早期、中期、晚期[3]，且既往無癲癇病史。其中17例癲癇合并AD病人設(shè)為觀察組，213例癲癇不伴AD病人設(shè)為對照組。

1.2 方法

1.2.1 腦電圖 所有病人均行腦電圖檢查，并于癲癇發(fā)作時(shí)和發(fā)作間期監(jiān)測腦電圖。

1.2.2 影像學(xué)檢查 所有病人均行腦MRI檢查；觀察組2例病人做腦正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)檢查；所有病人根據(jù)病情選擇性進(jìn)行胸部X線片，CT及腹部超聲檢查。

1.2.3 神經(jīng)心理學(xué)檢查 觀察組病人均行認(rèn)知功能測試簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 觀察組病人和對照組隨機(jī)抽選的20位病人行腦脊液檢查(Aβ42、總tau蛋白、磷酸化tau蛋白)和生化檢查(血常規(guī)、血糖、腎功能、肝功能等)，癲癇發(fā)作時(shí)監(jiān)測血糖、血?dú)狻⑿碾妶D等。

1.2.5 治療 觀察組服用卡馬西平或苯妥英鈉，同時(shí)服用多奈派齊或石杉?jí)A甲，出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)靜脈滴注地西泮，肌內(nèi)注射魯米那等治療。對照組口服卡馬西平，每次0.2 g，一天2次，逐漸增加劑量。

1.3 癲癇分型 根據(jù)1985年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第一屆全國癲癇學(xué)術(shù)會(huì)議分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行癲癇發(fā)作分型，全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作：每次發(fā)作持續(xù)2～5 min，每1～2個(gè)月發(fā)作1次；復(fù)雜部分性發(fā)作：每次發(fā)作持續(xù)1～3 min，每2～3個(gè)月可發(fā)作1～2次；單純部分性發(fā)作：每次發(fā)作持續(xù)1 min，每2～3月發(fā)作1次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)和t′檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 觀察組17例病人均有癲癇發(fā)作和記憶力下降，其中6例早期AD病人伴有記憶力下降、自私多疑、脾氣暴躁、全身乏力、容易疲勞等，3例中期AD病人伴有失語、失用、興奮、沉默寡言、嚴(yán)重的行為異常等，8例晚期AD病人生活不能自理、哭笑無常、不能正常交流、臥床、大小便失禁等。對照組213例病人除癲癇發(fā)作外，無逐漸加重的認(rèn)知功能障礙和癡呆情況。

2.2 癲癇合并AD病人的癲癇發(fā)作類型及AD病程 230例癲癇病人中有17例合并AD，發(fā)生率為7.39%。17例病人中全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作8例(47.0%)，復(fù)雜部分性發(fā)作12例(70.6%)，單純部分性發(fā)作1例(5.9%)，AD晚期病人在病程中有3例出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(17.64%)。17例癲癇合并AD病人中癲癇發(fā)生在AD早期6例，中期3例，晚期8例；早期1例單純部分性發(fā)作，5例復(fù)雜部分性發(fā)作；中期2例復(fù)雜部分性發(fā)作，1例全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作；晚期3例全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，5例復(fù)雜部分性發(fā)作(其中4例以后出現(xiàn)了全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作)。

2.3 癲癇與AD發(fā)現(xiàn)的時(shí)間 早期AD病人，1例癲癇就診時(shí)發(fā)現(xiàn)AD，5例診斷癲癇后6個(gè)月至1年發(fā)現(xiàn)AD；中期和晚期AD病人就診前均已發(fā)現(xiàn)AD。

2.4 癲癇發(fā)病年齡 觀察組發(fā)病年齡54～90歲，平均(72±10)歲；對照組發(fā)病年齡8～70歲，平均(46±5)歲；2組病人年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t′=10.61，P<0.01)。

2.5 腦電圖檢查 觀察組腦電圖異常情況為尖波、棘波、棘慢綜合波、慢波，對照組異常情況為慢波、棘波、尖波。觀察組腦電圖異常率為82.35%(14/17)，高于對照組的43.19%(92/213)(χ2=9.72，P<0.01)。

2.6 影像學(xué)檢查 觀察組共12例出現(xiàn)腦萎縮，其中6例早期AD病人中1例腦MRI雙側(cè)顳葉輕微萎縮；3例中期和8例晚期AD病人雙側(cè)顳葉、海馬萎縮(見圖1、2)；2例PET表現(xiàn)為頂葉、顳葉、額葉，尤其雙側(cè)顳葉海馬區(qū)代謝減低，血流減低。對照組共10例出現(xiàn)腦萎縮(大腦半球、小腦或腦干不對稱萎縮)。觀察組腦腦萎縮率為70.59%(12/17)，高于對照組的4.69%(10/213)(χ2=71.60,P<0.01)。

2.7 簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE) 觀察組病人MMSE評定認(rèn)知功能均下降，達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)。

2.8 實(shí)驗(yàn)室檢查 230例癲癇病人生化檢查正常，心電圖大致正常或有心肌缺血表現(xiàn)，癲癇發(fā)作時(shí)監(jiān)測血糖、血?dú)?、心電圖正常；對照組腦脊液檢查正常，觀察組12例Aβ42降低、總tau蛋白升高、磷酸化tau蛋白升高。

2.9 治療及預(yù)后 觀察組癲癇持續(xù)狀態(tài)病人靜脈滴注地西泮、肌注魯米那等綜合治療后癲癇持續(xù)狀態(tài)停止發(fā)作。觀察組病人服用卡馬西平或苯妥英鈉抗癲癇治療，癲癇發(fā)作次數(shù)一度減少，此后發(fā)作次數(shù)又增加。對照組治療后189例完全控制癲癇發(fā)作，24例發(fā)作次數(shù)明顯減少。

3 討論

AD是老年期最常見的癡呆類型，占老年期癡呆的50%～70%[4]。65歲以后，每增加5歲，AD的發(fā)病率就會(huì)增加1倍；85歲以上的老年人中，約50%患有AD[3]。AD臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、視空間能力損害、抽象思維和計(jì)算力損害、人格和行為改變等，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退、癡呆，部分AD病人出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)病率約為15%至1/3[5]，影像學(xué)表現(xiàn)為腦萎縮特別是海馬萎縮。

癲癇根據(jù)病因不同，分為三類，主要包括特發(fā)性癲癇、癥狀性癲癇和隱源性癲癇。特發(fā)性癲癇指病因不明，未發(fā)現(xiàn)腦部有足以引起癲癇發(fā)作的結(jié)構(gòu)性損傷或功能異常；癥狀性癲癇指各種明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷或功能異常所致的癲癇，如腦梗死、腦出血、腦腫瘤等所致的癲癇[6]。觀察組病人在診斷癲癇之前無癲癇發(fā)作史，當(dāng)癲癇發(fā)作時(shí)檢查血糖、血?dú)?、心電圖等正常，腦MRI檢查又未發(fā)現(xiàn)腦部有腫瘤、囊腫、腦血管病灶等，排除了其他因素引起的癥狀性癲癇。AD病人出現(xiàn)的癲癇排除了其他因素所致，主要考慮是由AD病理所致，故屬于AD的癥狀性癲癇，盡管部分病人早期腦MRI未發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有明確的病變。但因AD病人早期常無腦影像學(xué)的表現(xiàn)，癲癇發(fā)病率又低，AD常被臨床醫(yī)生誤診或漏診，癲癇也常被誤診為特發(fā)性癲癇。

時(shí)霄冰等[7]報(bào)道變性病是老年人癲癇的主要病因，而AD是老年期常見的變性病[6]。SCARMEAS等[8]發(fā)現(xiàn)，AD是癲癇發(fā)作獨(dú)立危險(xiǎn)因素。癲癇發(fā)病的電生理基礎(chǔ)是神經(jīng)元高度同步化異常放電，神經(jīng)元異常放電又起源于癲癇病灶和致癇灶，癲癇病灶是癲癇發(fā)作的病理基礎(chǔ)，顳葉癲癇的癲癇病灶是海馬硬化。SCHARFMAN[9]研究發(fā)現(xiàn)，海馬硬化可以導(dǎo)致神經(jīng)元丟失,海馬硬化最終導(dǎo)致該部位興奮性神經(jīng)元的數(shù)目和功能大于抑制性神經(jīng)元的數(shù)目和功能，干擾電活動(dòng)的平衡。海馬硬化影像學(xué)上表現(xiàn)為海馬萎縮，F(xiàn)LAIR相海馬信號(hào)增高，腦室顳角擴(kuò)大。組織學(xué)上海馬硬化特征表現(xiàn)為CA1、CA3、CA4區(qū)神經(jīng)元脫失和膠質(zhì)細(xì)胞增生[3]。NELSON等[10]認(rèn)為，海馬硬化不僅是顳葉癲癇的病理特點(diǎn)，在AD病人腦中同樣存在海馬硬化。海馬與學(xué)習(xí)和記憶活動(dòng)密切相關(guān)，并具有重要的作用，因此海馬硬化可以導(dǎo)致癲癇和AD病人的認(rèn)知功能障礙，海馬硬化是兩種疾病共同的病理表現(xiàn)。AD病人大體病理表現(xiàn)為腦萎縮，顳葉特別是海馬萎縮，MRI可見顳葉、頂葉及額葉萎縮，尤其是海馬萎縮硬化。本研究中觀察組病人有12例雙側(cè)顳葉萎縮、海馬萎縮，2例PET表現(xiàn)為頂葉、顳葉、額葉，尤其雙側(cè)顳葉海馬區(qū)代謝減低，血流減低，說明海馬萎縮是AD病人的癲癇病灶，證明病人會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。AD組織病理學(xué)上典型改變?yōu)樯窠?jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生。Aβ沉積引起的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性異常是目前關(guān)于AD伴癲癇發(fā)病機(jī)制的重要認(rèn)識(shí)[11]。PALOP等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Aβ首先累及海馬，以后逐步影響整個(gè)大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域，Aβ引起海馬區(qū)興奮性神經(jīng)元異常興奮(皮層錐體細(xì)胞)，同時(shí)代償性地引起海馬抑制性神經(jīng)元興奮，引起整個(gè)神經(jīng)的電活動(dòng)不平衡，Aβ蛋白引起神經(jīng)環(huán)路的重構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)的興奮性異常增高。這體現(xiàn)了癲癇和AD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，導(dǎo)致AD發(fā)病的Aβ是引起癲癇發(fā)作的主要因素。tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD重要的病理特點(diǎn)。HALL等[13]研究發(fā)現(xiàn)過度磷酸化的tau蛋白導(dǎo)致海馬tau蛋白依賴的電壓門控性鉀通道Kv4.2(Kv4.2)缺失，海馬神經(jīng)元樹突過度興奮而表達(dá)過量的Aβ，另外既往研究也發(fā)現(xiàn)，tau蛋白可以調(diào)節(jié)興奮性氨基酸和受體結(jié)合，增加興奮性氨基酸介導(dǎo)的毒性作用，誘導(dǎo)癲癇發(fā)生。本研究中觀察組12例病人腦脊液Aβ42降低、總tau蛋白升高、磷酸化tau蛋白升高，說明AD病人存在Aβ、總tau蛋白和磷酸化tau蛋白異常，證明了AD病人存在癲癇發(fā)作的因素。

觀察組17例中病人全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作8例，復(fù)雜部分性發(fā)作12例，單純部分性發(fā)作1例，提示AD病人的癲癇發(fā)作多為復(fù)雜部分性發(fā)作，與CRETIN等[14]研究相符。VOSSEL等[15]研究發(fā)現(xiàn)，25%的AD病人出現(xiàn)單純部分性發(fā)作，而伴意識(shí)障礙的復(fù)雜部分性發(fā)作更常見，達(dá)53.8%，本研究與此研究的部分?jǐn)?shù)據(jù)稍有出入，可能與研究中的樣本數(shù)少有一定關(guān)系。本研究17例癲癇合并AD病人中早期1例單純部分性發(fā)作，5例復(fù)雜部分性發(fā)作；中期2例復(fù)雜部分性發(fā)作，1例全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作；晚期3例全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，5例復(fù)雜部分性發(fā)作(其中4例以后出現(xiàn)了全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作)，與IRIZARRY等[16]研究結(jié)果相符，其研究發(fā)現(xiàn)中期AD病人最常見的發(fā)作類型為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，部分性發(fā)作常繼發(fā)全身性發(fā)作，同時(shí)也說明AD病情越重，癲癇發(fā)作越重。有研究[17]顯示，AD伴癲癇的病人腦電圖表現(xiàn)多樣性，42%的病人顯示為癲癇樣放電，20%的病人顯示為局部慢波，38%的病人為正常腦電圖，本研究結(jié)果與此相符，觀察組病人腦電圖異常者為14/17(占82.35%)。所有病人腦電圖多表現(xiàn)為尖波、棘波、棘慢綜合波和慢波，缺乏特異性和敏感性，所以腦電圖在AD伴癲癇的診斷中價(jià)值有限。

研究結(jié)果顯示，癲癇發(fā)生在AD早期6例，中期3例，晚期8例，提示癲癇發(fā)作與所處的疾病階段無關(guān)，可發(fā)生在AD任何時(shí)期[13]，AD早期6例，說明AD病人癲癇發(fā)作比先前認(rèn)為的更加普遍。觀察組早期AD病人，1例癲癇就診時(shí)發(fā)現(xiàn)AD，5例診斷癲癇后發(fā)現(xiàn)AD，中期和晚期AD病人就診前均已發(fā)現(xiàn)AD，臨床上癲癇和AD可同時(shí)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)先診斷AD后才發(fā)現(xiàn)癲癇，癲癇發(fā)作也可能先于AD的診斷，AD就容易被誤診和漏診。

研究結(jié)果顯示，觀察組與對照組病人發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變及治療上有明顯差異。觀察組發(fā)病年齡明顯大于對照組(P<0.01)；觀察組病人隨病情進(jìn)展出現(xiàn)記憶障礙、視空間能力損害、計(jì)算力損害、人格和行為改變等，對照組病人除癲癇發(fā)作外，無逐漸加重的認(rèn)知功能障礙和癡呆；早期AD病人5例腦MRI檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，1例病人發(fā)現(xiàn)輕微腦萎縮，中期和晚期AD病人雙側(cè)顳葉、海馬萎縮，觀察組發(fā)現(xiàn)腦萎縮12例(70.6%)明顯多于對照組的10例(4.7%)，另外研究還發(fā)現(xiàn)觀察組2例PET表現(xiàn)為頂葉、顳葉、額葉，尤其雙側(cè)顳葉海馬區(qū)代謝減低，血流減低，此為AD的診斷提供了影像學(xué)依據(jù)，同時(shí)也說明AD早期腦MRI多數(shù)是正常的。AD病人抗癲癇治療，癲癇發(fā)作次數(shù)一度減少，此后發(fā)作次數(shù)又增加，而對照組病人給予卡馬西平等抗癲癇藥治療后完全控制癲癇發(fā)作，或癲癇發(fā)作明顯減少，治療轉(zhuǎn)歸說明AD病人抗癲癇治療效果欠佳，AD病情繼續(xù)加重，癲癇發(fā)作次數(shù)增加，癲癇發(fā)作難以控制，說明癲癇發(fā)作與AD的病情嚴(yán)重程度有關(guān)。

總之，癲癇和AD在病理和發(fā)病機(jī)制上有相關(guān)性，AD病情越重，癲癇發(fā)作越重。腦電圖在AD伴癲癇的診斷中價(jià)值有限，臨床表現(xiàn)和腦影像學(xué)檢查，是診斷AD的重要手段。病人有癲癇發(fā)作，若無其它伴發(fā)癥狀，且腦MRI未發(fā)現(xiàn)異常，AD極易被誤診或漏診。若高齡病人有癲癇發(fā)作，單用抗癲癇藥效果差，此時(shí)應(yīng)高度注意AD，逐漸出現(xiàn)記憶障礙等癥狀，腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦萎縮特別是顳葉海馬萎縮，基本可診斷AD。本研究230例癲癇病人中有17例合并AD，發(fā)生率為7.39%，因選擇的病例少，較局限，發(fā)生率可能偏高，有待進(jìn)一步完善數(shù)據(jù)以進(jìn)行分析。