謝曉東，姜海英，呂 姣，朱 梅，李 倩，邱朝陽(yáng)（江蘇省徐州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，徐州 221005）

盡管表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）突變所致的非小細(xì)胞癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）中的治療效果確切，但經(jīng)EGFR-TKIs 長(zhǎng)期治療后，很多患者將產(chǎn)生耐藥性[1]。二線化療方案能使得EGFRTKIs 患者生存獲益，但目前統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，二線化療有效率在10%左右[2]。培美曲塞及多西他賽在NSCLC治療中均取得良好應(yīng)用效果[3-4]，為研究?jī)煞N藥物分別聯(lián)合順鉑/卡鉑在治療EGFR-TKIs耐藥性NSCLC患者中的效果，本院開(kāi)展如下研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016 年5 月至2018 年5月江蘇省徐州市腫瘤醫(yī)院收治的80例EGFR-TKIs一線治療失敗的NSCLC 患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥18 歲；患者均經(jīng)過(guò)一線治療一個(gè)療程；（2）病理檢查證實(shí)為非鱗狀NSCLC，EGFR基因類型為L(zhǎng)858R及19DEL突變；既往接受EGFR-TKIs一線治療并出現(xiàn)EGFR-TKIs耐藥；（3）以實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，至少有一處可測(cè)量病灶；（4）病理分期為Ⅳ期；預(yù)計(jì)生存期不短于3個(gè)月；（5）無(wú)化療禁忌證（如白細(xì)胞＜3.0×109/L、血小板計(jì)數(shù)＜80×109/L 等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除合并嚴(yán)重/不可控制性系統(tǒng)性疾病者；合并HIV感染及免疫系統(tǒng)疾病者；受試藥物過(guò)敏或不耐受患者；（2）同時(shí)參與其他臨床研究；（3）18 歲以下，妊娠期或哺乳期；（4）患者卡氏評(píng)分低于70分，機(jī)體狀況不可耐受化療。80 例患者中男49 例，女31 例，年齡45～70 歲，平均（56.77±12.52）歲，平均體重指數(shù)（Ibm）（19.94±3.12）kg/mm2，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分平均（1.63±0.66）分。按隨機(jī)數(shù)字表法將80例患者均分為觀察組與對(duì)照組，其中觀察組采用培美曲塞+卡鉑（pemetrexed+cisplatin/carboplatin，AP）化療，對(duì)照組采用多西他賽+卡鉑（docetaxel+cisplatin/carboplatin，DP）化療，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及其家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法（1）觀察組40 例患者接受AP 方案化療；對(duì)照組40 例患者接受DP 方案化療。（2）用藥劑量及治療頻率：培美曲塞（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060672,0.2 g）500 mg/m2，多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020543,20 mg）75 mg/m2，卡鉑（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字20044616,100 mg）AUC 值=5，化療頻率：3 周/次。（3）用藥指導(dǎo)：①患者第1 次接受培美曲塞治療時(shí)，應(yīng)在靜脈輸注藥物前1周，指導(dǎo)患者服用葉酸以降低腸道毒性反應(yīng)，葉酸350～1 000 g/d，連續(xù)服用5 d，治療期間繼續(xù)服藥，至化療結(jié)束3周后停藥；此外，應(yīng)分別于靜脈輸注培美曲塞前1 d、給藥當(dāng)天及給藥后1 d，指導(dǎo)患者口服地塞米松以降低皮疹發(fā)生率，地塞米松40 mg/次，2次/d；②接受靜脈輸注多西他賽前一天，預(yù)防性口服地塞米松40 mg/次，2次/d，以降低皮疹發(fā)生率。DP治療過(guò)程中，若患者出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，需立即停止治療，并給予吸氧、抗過(guò)敏等對(duì)癥治療，若治療期間出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱、中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減少等狀況，應(yīng)及時(shí)減少多西他賽用量。1個(gè)化療周期均為21 d。

1.3 觀察指標(biāo)（1）治療3 個(gè)月后，采用肺癌治療功能評(píng)價(jià)表（functional assessment of cancer therapy-lung，F(xiàn)ACT-L）[5]，從身體狀況、社會(huì)/家庭情況、與醫(yī)師關(guān)系、情緒狀況、肺功能狀況和肺癌特異性等6個(gè)維度評(píng)估兩組生活質(zhì)量。（2）隨訪1年，評(píng)估兩組以下指標(biāo)：①治療效果：采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumou，RECIST 1.1）標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估兩組化療效果，分療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及發(fā)展，客觀緩解率=[（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總數(shù)]×100%。②使用Kaplan-Meier 分析兩組無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS），PFS 為患者接受AP 或DP化療方案開(kāi)始至其疾病進(jìn)展的時(shí)間間隔。③使用Kaplan-Meier 分析兩組總生存時(shí)間（overall survival，OS），OS 為患者接受AP 或DP 化療方案開(kāi)始至其死亡時(shí)間間隔。④記錄美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性判定標(biāo)準(zhǔn)4.0（NCI-CTCAE version 4.0）[7]中三級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25～P75）］表示，兩組治療前、后比較采用重復(fù)測(cè)量資料兩因素兩水平方差分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)處理數(shù)據(jù)，通過(guò)壽命表法計(jì)算全組生存率，采用Kaplan-Meier 法分析各組病例累及生存率，Log-rank 檢驗(yàn)分析其差異性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組生活質(zhì)量比較 觀察組患者FACT-L量表中身體狀況及肺功能狀況得分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組社會(huì)/家庭情況、與醫(yī)師關(guān)系、情緒狀況及肺癌特異性項(xiàng)目得分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組生活質(zhì)量比較

表2 兩組生活質(zhì)量比較

2.2 兩組治療效果比較 隨訪時(shí)間2～12 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間5 個(gè)月，截止隨訪結(jié)束時(shí)，共63 例患者死亡。兩組均無(wú)患者獲得完全緩解，但觀察組疾病進(jìn)展發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），客觀緩解率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組部分緩解及穩(wěn)定占比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

表3 兩組治療效果比較

2.3 兩組無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較 繪制Kaplan-Meier 曲線圖發(fā)現(xiàn)，觀察組中位PFS 為5.5 個(gè)月，對(duì)照組中位PFS 為3.5 個(gè)月，兩組中位PFS 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log Rank χ2=6.638，P=0.010）。

圖1 兩組無(wú)疾病進(jìn)展生存曲線

2.4 兩組OS 比較 繪制Kaplan-Meier 曲線發(fā)現(xiàn)，觀察組OS 為9.1 個(gè)月，對(duì)照組OS 為7.2 個(gè)月，兩組OS 比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log Rank χ2=93.77，P=0.002），此外，觀察組生存率為35.0%，對(duì)照組生存率為7.5%，兩組生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖2 兩組總生存曲線

2.5 兩組治療不良反應(yīng)比較 對(duì)照組白細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著高于觀察組（P＜0.05）；兩組血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、腹瀉、皮疹、感染及乏力等不良反應(yīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表4 兩組治療不良反應(yīng)比較 n

3 討論

EGFR-TKIs 是治療EGFR 突變NSCLC 的一線化療方案，其能有效延長(zhǎng)患者PFS。但臨床發(fā)現(xiàn)，很多患者在行EGFR-TKIs 治療9 個(gè)月之后，會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥[8]。有研究表示，一線治療失敗者接受二線治療的有效率低于10%，OS 也在半年左右[9-10]。確定EGFR-TKIs一線治療失敗后NSCLC患者的二線治療方案，在指導(dǎo)臨床工作中具有重要意義。

本研究將80例EGFR-TKIs治療失敗的NSCLC患者納為研究對(duì)象，隨機(jī)將其分為觀察組和對(duì)照組，觀察組行AP 化療，對(duì)照組行DP 化療，隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組患者中位PFS（mPFS）及OS 均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，總生存率也更高（P＜0.05）。提示AP 作為EGFR-TKIs 治療失敗NSCLC 患者的二線化療方案，臨床療效優(yōu)于DP。多西他賽是植物來(lái)源的抗癌藥物，是細(xì)胞周期依耐性抗瘤藥物，藥物能有效結(jié)合DNA中的微管蛋白，通過(guò)破壞微管中特有的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)抑制微管解聚功能，進(jìn)而抑制有絲分裂中的紡錘體及紡錘絲形成，減少肺癌細(xì)胞分裂，通過(guò)阻斷細(xì)胞周期發(fā)揮作用，對(duì)于增殖腫瘤細(xì)胞作用優(yōu)于未增殖細(xì)胞，發(fā)揮抗癌功效[11]。而培美曲塞是葉酸代謝抑制劑，能選擇性抑制葉酸代謝途徑中的甲?；D(zhuǎn)移酶、胸腺酸合成酶及二氫葉酸還原酶等三個(gè)關(guān)鍵酶活性，進(jìn)而抑制葉酸代謝[12]。葉酸是合成DNA的重要材料，培美曲塞通過(guò)抑制葉酸代謝進(jìn)而抑制腫瘤DNA合成，并在作用途徑中對(duì)各種酶活性減少腫瘤的增殖與代謝，其廣泛應(yīng)用于多種癌癥患者中。

李雅芳等[14]對(duì)比培美曲塞和多西他賽分別聯(lián)合順鉑治療NSCLC 的療效發(fā)現(xiàn)，使用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療的試驗(yàn)組患者中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為7.2個(gè)月，高于應(yīng)用多西他賽聯(lián)合順鉑治療對(duì)照組的4.9個(gè)月，提示培美曲塞聯(lián)合順鉑在治療NSCLC 中的療效更好。張健[15]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR-TKIs獲得性耐藥晚期的NSCLC 患者，應(yīng)用吉非替尼聯(lián)合培美曲塞化療者的mPFS為7.5個(gè)月，而應(yīng)用吉非替尼治療者mPFS為5.0個(gè)月，提示加用培美曲塞能有效延長(zhǎng)EGFR-TKIs 獲得性耐藥NSCLC 患者mPFS 時(shí)間。本研究中，應(yīng)用AP 化療方案進(jìn)行治療的觀察組EGFR-TKIs 治療失敗NSCLC 患者mPFS 時(shí)間為5.4個(gè)月，遠(yuǎn)長(zhǎng)于接受DP方案治療的對(duì)照組患者3.5個(gè)月。此外，觀察組OS為9.1個(gè)月，對(duì)照組OS為7.2個(gè)月，兩組OS 差異顯著，且觀察組1 年生存率也高于對(duì)照組，與上述研究結(jié)論相似，提示培美曲塞在抗癌效果上要優(yōu)于多西他賽，證實(shí)二線治療AP 方案在治療治療EGFR-TKIs 一線治療失敗的NSCLC患者中的有效性。這可能與培美曲塞能有效抑制葉酸代謝，抑制腫瘤DNA 合成，較多西他賽通過(guò)抑制細(xì)胞有絲分裂發(fā)揮抗癌作用的力度更強(qiáng)有關(guān)。

化療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少、血小板減少、中心粒細(xì)胞減少、貧血、腹瀉、皮疹、感染等，統(tǒng)計(jì)兩組治療期間并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)，觀察組患者NCI-CTCAE version 4.0 三級(jí)及以上白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯少于對(duì)照組（P＜0.05），而兩組其他種類并發(fā)癥無(wú)明顯差異（P＞0.05）。這也提示AP治療方案對(duì)患者腸胃消化道以及骨髓抑制程度較輕，患者對(duì)其化療方案的耐受程度高。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑在治療EGFR-TKIs 耐藥性NSCLC 患者中具有較好的應(yīng)用價(jià)值，相比于DP 方案，其能有效延長(zhǎng)患者mPFS、OS，提高生存率。但本研究樣本量較少，納入時(shí)間短并且為單中心研究，存在患者信息時(shí)效性差，存在選擇偏倚及信息偏倚，因此在后期研究中選取多中心、大樣本量的數(shù)據(jù)來(lái)控制偏倚的產(chǎn)生。