盧承印 柳 陽(yáng) 邱永琪 張來(lái)福 王孝輝

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南省洛陽(yáng)正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471002

臨床上，骨科相關(guān)的手術(shù)創(chuàng)傷大，失血多，尤其是髖、膝關(guān)節(jié)置換，脊柱內(nèi)固定等手術(shù)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)可引發(fā)出血700～2000 mL[1]，全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者輸血率高達(dá)50%[2]，而術(shù)后因失血造成的發(fā)熱是臨床上常見(jiàn)的一種癥狀[3]。臨床表現(xiàn)為長(zhǎng)期低熱、神倦乏力、頭暈眼花、面白少華、舌淡苔白、脈細(xì)弱等癥狀，中醫(yī)將這種失血造成的發(fā)熱辨證為血虛發(fā)熱，多因患者傷筋斷骨，血出脈外。氣隨血脫，加之術(shù)后失血量大，陰陽(yáng)失調(diào)氣血虧虛所致[4]，不僅影響患者術(shù)后愈合，更不利于患者健康恢復(fù)。雖然臨床上西醫(yī)多采用物理降溫、輸血、抗生素治療、藥物解熱等對(duì)癥治療，并取得一定的效果，但仍容易出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，引起患者及家屬恐慌心理。中醫(yī)藥治療骨折術(shù)后血虛發(fā)熱歷史悠久，安全性高且副作用小，有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其中當(dāng)歸補(bǔ)血湯作為中醫(yī)補(bǔ)益氣血經(jīng)典方劑，能夠極大改善血虛發(fā)熱癥狀[5]，是骨傷科術(shù)后常用方。通過(guò)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)越來(lái)越多的臨床醫(yī)生使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱，并且取得了良好的效果。但目前尚無(wú)對(duì)當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，基于以上原因，本研究通過(guò)搜集相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行 Meta 分析，以期為臨床中當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語(yǔ)種設(shè)定為中英文；②研究對(duì)象為骨科手術(shù)術(shù)后，癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(熱病及其他臨床研究指導(dǎo)原則)和(中藥新藥治療血虛證臨床研究指導(dǎo)原則)[6]診斷為血虛發(fā)熱證的患者，對(duì)患者的年齡、性別不做特殊限制；③對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組直接采用當(dāng)歸補(bǔ)血湯或在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；②非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、Meta分析、綜述類文獻(xiàn)；④干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；⑤數(shù)據(jù)不完整，無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) ①體溫(℃)；②總有效率；③血虛發(fā)熱癥狀積分；④血紅蛋白含量(HGB，g/L)；⑤紅細(xì)胞壓積(HCT,%)。以上五項(xiàng)中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。

1.4 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索包括中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WANGFANG)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、Cochrane Library、Pubmed、Embase等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間設(shè)定為建庫(kù)至2020年3月。中文檢索詞包括“當(dāng)歸補(bǔ)血湯”“骨科術(shù)后”“血虛發(fā)熱”等；英文檢索詞包括“Danggui buxue Decoction”“Department of orthopedics”“Blood deficiency”“Fever”等，檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行，并輔以手工檢索補(bǔ)充。

1.5 數(shù)據(jù)篩選與提取 文獻(xiàn)檢索由兩名研究員按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，最后對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總。如遇分歧，由第三名經(jīng)驗(yàn)豐富的人員進(jìn)行閱讀后討論決定。隨后對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)閱讀并使用Excel表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括第一作者姓名，發(fā)表年份，樣本量，干預(yù)措施，結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad評(píng)分法[7]進(jìn)行。它包括四個(gè)方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②隨機(jī)化隱藏；③盲法；④撤出與退出。評(píng)分為1～3分時(shí)認(rèn)為該文獻(xiàn)質(zhì)量較低，4～7分時(shí)認(rèn)為該文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3軟件進(jìn)行納入文獻(xiàn)的Meta分析。納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性采用I2值進(jìn)行檢驗(yàn)，若I2<50%，表明沒(méi)有顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effect)分析，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect)分析；計(jì)數(shù)類資料采用比值比(Odds ratio，OR)，連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)，95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過(guò)檢索共獲得文獻(xiàn)648篇，通過(guò)閱讀題目和摘要，排除重復(fù)及不相干文獻(xiàn)447篇，初篩得到201篇文獻(xiàn)；全文瀏覽后，排除非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)179篇，得到22篇文獻(xiàn)；進(jìn)一步仔細(xì)閱讀全文后，嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入10篇文獻(xiàn)[8-17]，且均為中文文獻(xiàn)。共納入病例801例，治療組401例，對(duì)照組400例。發(fā)表為時(shí)間2008～2019年。文獻(xiàn)篩選流程如圖1所示，納入文獻(xiàn)基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

圖1 篩選文獻(xiàn)流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入本研究共10篇文獻(xiàn)，依據(jù)Jadad評(píng)分表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。所有文獻(xiàn)組間均具有可比性。所有文獻(xiàn)均將受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，但只有2篇文獻(xiàn)[3，9]提到采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)；所有文獻(xiàn)均未提及盲法的應(yīng)用；只有1篇文獻(xiàn)[8]描述了病例的撤出與退出。所有文獻(xiàn)的分均未超過(guò)3分，故整體質(zhì)量不高，具體評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 患者體溫的Meta分析 由圖2可知，共4項(xiàng)研究[2,4,6,7]對(duì)患者體溫進(jìn)行了報(bào)道，治療組154例，對(duì)照組153例。納入研究的4個(gè)研究對(duì)象異質(zhì)性較高(Chi2=35.23，P<0.001，I2=91%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在降低患者體溫上的療效方面，治療組在上優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD值為-0.62；95%CI為[-0.78,-0.47]；Z=7.69；P<0.001)。

續(xù)表2

圖2 患者體溫的Meta分析森林圖

2.3.2 總有效率的Meta分析 由圖3可知，共8項(xiàng)研究[2,6]對(duì)總有效率進(jìn)行了報(bào)道，治療組327例，對(duì)照組326例。納入研究的8個(gè)研究對(duì)象異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.90，I2=0%)，各研究間無(wú)異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在總有效率方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR值為6.07；95%CI為[3.37,10.92]；Z=6.02；P<0.001)。

圖3 總有效率Meta分析森林圖

2.3.3 血虛發(fā)熱癥狀積分的Meta分析 由圖4可知，共5項(xiàng)研究[2,4,5,6,10]對(duì)血虛發(fā)熱癥狀積分進(jìn)行了報(bào)道，治療組170例，對(duì)照組169例。納入研究的5個(gè)研究對(duì)象異質(zhì)性較高(Chi2=17.09，P=0.002，I2=77%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在降低血虛發(fā)熱癥狀積分方面，治療組在優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD值為-3.10；95%CI為[-3.54,-2.67]；Z=14.02；P<0.001)。

圖4 血虛發(fā)熱癥狀積分Meta分析森林圖

2.3.4 血紅蛋白含量的Meta分析 由圖5可知，共8項(xiàng)研究[2，4，5，6，7，9，10，11]對(duì)血紅蛋白含量進(jìn)行了報(bào)道，治療組346例，對(duì)照組345例。納入研究的8個(gè)研究對(duì)象異質(zhì)性較高(Chi2=39.96，P<0.001，I2=82%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在提升血紅蛋白含量方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD值為1.63；95%CI為[1.21,2.05]；Z=7.59；P<0.001)。

圖5 血紅蛋白含量Meta分析森林圖

2.3.5 紅細(xì)胞壓積的Meta分析 由圖6可知，共4項(xiàng)研究[5,9,10,11]對(duì)紅細(xì)胞壓積進(jìn)行了報(bào)道，治療組192例，對(duì)照組192例。納入研究的4個(gè)研究對(duì)象異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.38，I2=2%)，各研究間異質(zhì)性較低，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：在改善紅細(xì)胞壓積方面，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD值為0.07；95%CI為[0.06,0.08]；Z=17.49；P<0.001)。

圖6 紅細(xì)胞壓積Meta分析森林圖

2.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 以納入研究的總有效率為指標(biāo)制作漏斗圖進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，結(jié)果如圖7所示，圖中數(shù)據(jù)部分散在分布，漏斗圖不對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性大。可能因納入研究樣本數(shù)量較低，由于中藥治療的特殊性很難達(dá)到雙盲原則，陽(yáng)性結(jié)果更容易發(fā)表等原因，導(dǎo)致發(fā)表偏倚的發(fā)生。

圖7 總有效率Meta分析漏斗圖

3 討論

《醫(yī)宗金鑒》記載：“損傷之癥發(fā)熱者，若亡血過(guò)多，脈洪大而虛，重按全無(wú)者，此血虛發(fā)熱也。”骨科術(shù)后血虛發(fā)熱在中醫(yī)上作為虛勞發(fā)熱的一種。氣隨血脫，陰血虧虛，血虛脈空，浮陽(yáng)外越，陰不潛陽(yáng)而陰陽(yáng)失調(diào)熱自發(fā)之，屬于“內(nèi)傷發(fā)熱”范疇?！秲?nèi)經(jīng)》有云：“勞者溫之、損者益、溫能除熱”，治則以補(bǔ)肺脾、補(bǔ)氣血為法。近些年，中醫(yī)藥治療骨折術(shù)后血虛發(fā)熱的臨床研究逐漸增多，從中藥作用靶點(diǎn)的分子生物學(xué)機(jī)制、到動(dòng)物的體內(nèi)外試驗(yàn)驗(yàn)證、到臨床實(shí)踐應(yīng)用，均取得了一定突破，當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨折術(shù)后血虛發(fā)熱的機(jī)理更加明朗[18]。當(dāng)歸補(bǔ)血湯源于金元時(shí)期李東垣《內(nèi)外傷辨惑論·暑傷胃氣論》，此方由黃芪、當(dāng)歸兩味藥以5∶1用量配伍而成，其方簡(jiǎn)、效佳，方中黃芪味甘歸脾、肺經(jīng)，重用為君，補(bǔ)肺脾之氣，益氣固表，防止陽(yáng)氣脫散，資氣血生化之源；當(dāng)歸味甘、辛，歸脾、心、肝經(jīng)，輔佐為臣，養(yǎng)血和營(yíng)，使脈道充盈、通暢，舒縮有度，黃芪倍于當(dāng)歸以無(wú)形之氣補(bǔ)有形之血，正所謂“氣為血之帥，血為氣之母，氣旺則血旺”，達(dá)到氣血雙補(bǔ)、虛熱自除。

當(dāng)歸與黃芪作為當(dāng)歸補(bǔ)血湯的兩種主要藥物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究[19]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸中的成分當(dāng)歸多糖能夠促進(jìn)小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)小鼠造血干細(xì)胞增殖并影響其功能活動(dòng)。黃芪成分黃芪多糖可能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而延緩小鼠造血干細(xì)胞的衰老[20]。而當(dāng)歸多糖與黃芪多糖的配伍，對(duì)珠蛋白轉(zhuǎn)換表達(dá)的調(diào)控起到積極地促進(jìn)作用，為促進(jìn)骨髓干細(xì)胞紅系分化創(chuàng)造條件，最終起到補(bǔ)血的作用，且二者配伍作用優(yōu)于單一用藥[21]。黃智超等[22]研究表明，在黃芪與當(dāng)歸采取5∶1比例配合的時(shí)候，能夠催化黃芪甲苷在體內(nèi)的活性，各種活性成分含量最高，從而起到最佳功效。而當(dāng)歸補(bǔ)血湯的造血功效，也得到了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的證明。楊嵐等[5]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠促進(jìn)小鼠骨髓有核細(xì)胞抗凋亡作用基因bcl-2和促細(xì)胞增殖基因Amy-c mRNA表達(dá)顯著增加，而以上兩種基因能夠促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞的增值并抑制其凋亡。證明當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠促進(jìn)造血，改善造血微環(huán)境，起到補(bǔ)血作用。總之，當(dāng)歸補(bǔ)血湯既能從宏觀角度改善長(zhǎng)期低熱、面白少華、頭暈眼花、神倦乏力等血虛發(fā)熱癥狀，又能從微觀角度改善血微環(huán)境，提升紅細(xì)胞活性、數(shù)量從而達(dá)到治療血虛發(fā)熱的目的。

但在面對(duì)骨科術(shù)后發(fā)熱患者的臨床治療當(dāng)中，當(dāng)歸補(bǔ)血湯的使用仍需準(zhǔn)確辨證，對(duì)證治療。首先要鑒別是否為感染性發(fā)熱，通常感染性發(fā)熱起病急，相應(yīng)部位出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常，如白細(xì)胞升高、嗜酸粒細(xì)胞減少、C反應(yīng)蛋白升高等[23]。如診斷為感染性發(fā)熱，則需根據(jù)感染源選擇有效藥物進(jìn)行治療。而非感染性發(fā)熱也并非完全屬于當(dāng)歸補(bǔ)血湯適應(yīng)癥，在中醫(yī)內(nèi)傷發(fā)熱辨證中，陰虛發(fā)熱，血虛發(fā)熱，氣虛發(fā)熱，陽(yáng)虛發(fā)熱，血瘀發(fā)熱等皆可出現(xiàn)于骨科術(shù)后非感染性發(fā)熱，而各種內(nèi)傷發(fā)熱的臨床表現(xiàn)又各有特點(diǎn)，所使用的中藥方劑也各有不同，如陰虛發(fā)熱選方青蒿鱉甲湯，氣虛發(fā)熱選方補(bǔ)中益氣湯，血瘀發(fā)熱方選桃核承氣湯等[24]。因此在使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后發(fā)熱時(shí)，一定要準(zhǔn)確辨證為血虛發(fā)熱證型，方可使用。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入10項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱是一種有效的治療措施。本次研究的創(chuàng)新之處在于，雖然臨床中使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱報(bào)道不少，但多為小樣本研究，尚缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。此外，當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表時(shí)間大多為近幾年，各項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)相對(duì)更為嚴(yán)謹(jǐn)合理，結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量較為準(zhǔn)確，故得出的研究結(jié)果或許更為可靠，可為臨床治療提供一定的參考依據(jù)。

但本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)也存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，雖然本研究中所有文獻(xiàn)均提到了使用隨機(jī)方法分組，但只有2篇文獻(xiàn)說(shuō)明了所應(yīng)用的隨機(jī)方法，只有1篇文獻(xiàn)提到了撤出與退出情況，且由于中藥治療的特殊性，無(wú)法使用盲法，從而導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量較低；②納入的10篇文獻(xiàn)均為小樣本量RCT研究，所采用的療效指標(biāo)并不完全統(tǒng)一，且均為中文文獻(xiàn)，導(dǎo)致發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較大，從而一定程度上影響了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。③安全性評(píng)價(jià)，多數(shù)文獻(xiàn)沒(méi)有報(bào)道不良事件的發(fā)生以及中藥治療的安全性問(wèn)題。以上問(wèn)題均在一定程度上影響本次Meta分析的結(jié)果。

綜上所述，當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱具有一定的療效。但納入研究的數(shù)量較少，質(zhì)量評(píng)價(jià)不高，且漏斗圖提示存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)。因此仍需開(kāi)展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并進(jìn)一步完善安全性評(píng)價(jià)，從而提供更有力的證據(jù)評(píng)估當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療骨科術(shù)后血虛發(fā)熱的臨床療效。