歐振宏 陳蕓霖 殷躍輝，

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

射頻能量介導(dǎo)的經(jīng)皮腎去交感神經(jīng)消融術(shù)(renal sympathetic denervation，RDN)通過射頻電流破壞腎動脈周圍交感神經(jīng)，降低全身交感神經(jīng)活性來治療高血壓等疾病。目前，雖然應(yīng)用非灌注導(dǎo)管(non-irrigated catheter，NIC)的RDN臨床試驗(yàn)初步實(shí)現(xiàn)了降低血壓的目標(biāo)，但其微弱的降壓幅度提示需進(jìn)一步優(yōu)化手術(shù)方式及消融器械。鹽水灌注導(dǎo)管(saline-irrigated catheter，SIC)既往主要用于治療心律失常，具有更低的電極組織界面溫度，更大的消融損傷深度和防止心血管內(nèi)膜面血栓形成等優(yōu)勢。已有研究證實(shí)，SIC也可安全有效地應(yīng)用于RDN中。因此，現(xiàn)就SIC在RDN中的應(yīng)用研究進(jìn)行簡要綜述。

1 RDN概述

交感神經(jīng)尤其是腎交感神經(jīng)過度激活與高血壓等疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。既往研究已證實(shí)，心、腎、肌肉及全身交感神經(jīng)的過度激活普遍存在于心血管疾病中[1]。其中，腎交感神經(jīng)在激活其他交感神經(jīng)系統(tǒng)及升高血壓的過程中起著重要作用[2]，腎交感傳出神經(jīng)降低腎血流量和腎小球?yàn)V過率，增加水鈉潴留并刺激球旁細(xì)胞，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，腎交感傳入神經(jīng)調(diào)節(jié)腦干及下丘腦等區(qū)域的心血管中樞，可直接上調(diào)心、腎及血管等靶器官交感神經(jīng)的活性[3]。因此，破壞腎交感神經(jīng)有望降低全身交感神經(jīng)活性，從而治療高血壓等疾病。

但利用射頻能量破壞腎動脈周圍交感神經(jīng)的RDN在用于治療頑固性高血壓的研究中經(jīng)歷了曲折的發(fā)展。在早期的臨床試驗(yàn)中，RDN明顯地降低了交感神經(jīng)活性及動脈血壓[4-5]。然而，首次引入假手術(shù)對照組的Symplicity-HTN 3隨機(jī)臨床試驗(yàn)[6]得出的陰性結(jié)果，引發(fā)了學(xué)界對RDN的質(zhì)疑和再認(rèn)識。在經(jīng)過改良消融器械，增加腎動脈主干消融點(diǎn)數(shù)及引入腎動脈分支消融后，更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腍TN-OFF MED試驗(yàn)再次證實(shí)RDN能長期和安全有效地降低血壓[7]。然而，其降壓幅度[動態(tài)收縮壓下降3.9 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，診室收縮壓下降6.5 mm Hg]較早期臨床試驗(yàn)結(jié)果卻過于微弱。

Sakakura等[8]研究了人腎動脈周圍交感神經(jīng)的解剖分布特點(diǎn)：(1)神經(jīng)分布于動脈外膜及周圍軟組織內(nèi)，75%的神經(jīng)位于距離內(nèi)膜4.28 mm內(nèi)，90%的神經(jīng)位于距內(nèi)膜6.39 mm內(nèi)；(2)近中段神經(jīng)密度及距內(nèi)膜平均距離大于遠(yuǎn)端；(3)傳出神經(jīng)遠(yuǎn)多于傳入神經(jīng)。因此，透壁6 mm的損傷可破壞絕大多數(shù)的交感神經(jīng)，有望取得良好的去神經(jīng)效應(yīng)。但應(yīng)用Symplicity導(dǎo)管進(jìn)行消融的患者，術(shù)后尸體解剖顯示其動脈損傷深度≤2 mm[9]；在動物實(shí)驗(yàn)中，NIC產(chǎn)生的損傷深度通常<3 mm[10]。此外，一項(xiàng)應(yīng)用不同能量行RDN治療高血壓的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腎動脈主干上超聲消融較射頻導(dǎo)管消融產(chǎn)生的降壓效應(yīng)更明顯，筆者推測其主要的原因是射頻能量形成的損傷深度不夠[11]。因此，有限的腎動脈周圍組織的損傷深度導(dǎo)致較少的交感神經(jīng)損傷，可能是目前RDN降壓幅度微弱和不穩(wěn)定的原因之一。

2 SIC消融概述

2.1 普通消融的局限性

應(yīng)用普通導(dǎo)管進(jìn)行射頻導(dǎo)管消融時，電流在電極頭端下方組織產(chǎn)生的電阻加熱薄層向周圍組織傳導(dǎo)熱量，導(dǎo)致細(xì)胞凝固性壞死以形成消融損傷(圖1)。在此過程中，增加功率在增大損傷范圍的同時，會引起電極組織界面溫度升高。當(dāng)其過高(約80 ℃)時，周圍血漿蛋白變性并覆蓋于電極表面，縮小電極的有效加熱面積，致使相同的射頻電流傳入更窄的接觸界面，產(chǎn)生更大的電流密度，造成內(nèi)膜破裂，焦痂與血栓形成，阻抗增加，阻止消融能量進(jìn)一步滲透組織[12]。因此，過大的消融能量并未進(jìn)一步提升普通射頻導(dǎo)管消融的有效性，反而造成更小的損傷，并可導(dǎo)致血栓的形成。

圖1 射頻導(dǎo)管消融基本原理示意圖

2.2 增大消融有效性的方法

避免產(chǎn)生過高的界面溫度是增加消融有效性的關(guān)鍵。目前有三種方式可進(jìn)一步增加消融的有效性。(1)溫控模式：通過感受電極溫度負(fù)反饋調(diào)節(jié)輸出功率以避免界面溫度過高中斷消融，NIC多采用此種方法，但限制功率的同時會限制組織損傷的擴(kuò)大，導(dǎo)致消融效果提升有限。(2)采用更大的消融電極：雖然放大了血流的對流冷卻效應(yīng)，降低了界面溫度，使繼續(xù)增加功率的同時增大損傷，但這降低了導(dǎo)管操作的靈活性及消融的準(zhǔn)確性，因而其應(yīng)用受到限制。(3)使用SIC：灌注電極通過導(dǎo)管內(nèi)灌注液主動冷卻電極及周圍組織以降低界面溫度，在不增大電極的同時能繼續(xù)上調(diào)功率，實(shí)現(xiàn)精確消融下的損傷擴(kuò)大，已被廣泛應(yīng)用于快速性心律失常的消融治療[13]。

2.3 開放式SIC的消融特點(diǎn)

由于主動冷卻效應(yīng)，SIC相較于NIC可產(chǎn)生更低的界面溫度和更深的消融損傷，其主要有兩種類型：開放式和封閉式(圖2)。在犬小腿肌肉模型上，Yokoyama等[14]證實(shí)降低界面溫度能使血栓發(fā)生率下降，因此SIC較NIC消融時更安全，且開放式較封閉式SIC界面溫度進(jìn)一步下降，故前者具有更好的安全性。因此，開放式SIC得到更廣泛的應(yīng)用。Nakagawa等[13]和Petersen等[15]證實(shí)開放式SIC相較于NIC可產(chǎn)生更大的損傷范圍，這是由于應(yīng)用SIC時界面溫度的降低允許更大功率的消融，故能使組織溫度超過界面溫度，且最大組織溫度通常位于組織表面下1～2.5 mm處，而NIC消融時最大組織溫度位于組織表面。與之相對應(yīng)，SIC產(chǎn)生的損傷表現(xiàn)為界面損傷范圍更小，損傷最寬處下移，損傷深度及體積更大。

圖2 封閉式SIC與開放式SIC示意圖

2.4 影響SIC消融有效性的因素

鹽水流速、電極大小、導(dǎo)管貼壁壓力和電極方向等可影響SIC消融損傷的深度。Wong等[16]在離體綿羊左室模型中證實(shí)，固定設(shè)置功率，過度增大的鹽水流速(至30 mL/min)會造成損傷體積減少。而當(dāng)鹽水流速較小時，Petersen等[17]發(fā)現(xiàn)增大流速可實(shí)現(xiàn)更大功率(實(shí)際功率)的消融，病灶體積與鹽水流速和實(shí)際功率成正相關(guān)。由此可見，鹽水流速影響損傷范圍，在其較小時，其變化與實(shí)際功率成正比，因而可增大損傷范圍；當(dāng)其過大時，其自身消耗能量過多會降低實(shí)際功率，反而減少損傷范圍。增大貼靠壓力和采用垂直方位消融均可產(chǎn)生更大的損傷體積[18]，這是因?yàn)檠h(huán)血流帶走的熱量減少，但縮小SIC電極卻因此增加了病灶深度[19]。

3 SIC與NIC在RDN中的比較

動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)SIC相較于NIC可更加安全地實(shí)現(xiàn)RDN。此前有質(zhì)疑認(rèn)為腎動脈內(nèi)快速的血流速度能產(chǎn)生足夠的循環(huán)冷卻效應(yīng)，因此使用NIC消融具有充足的“自身”冷卻效應(yīng)[20]。但通過豬體內(nèi)消融和計算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)，Tzafriri等[21]發(fā)現(xiàn)腎動脈血流造成的冷卻效應(yīng)在應(yīng)用NIC消融時不足以保護(hù)動脈內(nèi)膜，電極遮蓋下組織術(shù)后仍能發(fā)現(xiàn)動脈內(nèi)膜及中膜彌漫性損傷，而在應(yīng)用SIC消融時相應(yīng)部位損傷明顯減少。與此研究一致，Sakakura等[22]使用SIC也實(shí)現(xiàn)了更低的界面溫度和更輕微的動脈中膜損傷。且在應(yīng)用NIC消融后，人腎動脈通過光學(xué)相干斷層顯像仍能發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜血栓形成[23]。因此，腎動脈血流不能產(chǎn)生足夠的冷卻以避免內(nèi)膜熱損傷，額外灌注的SIC能更有效地保護(hù)動脈內(nèi)膜組織，增加腎動脈消融的安全性。

由于腎交感神經(jīng)多走行于動脈外膜側(cè)[8]，SIC消融產(chǎn)生的溫度分布可能更符合腎交感神經(jīng)的解剖分布，且體外試驗(yàn)及臨床研究均證實(shí)SIC可形成更大的病灶而更為有效地治療心律失常，因此從理論上可合理地推測SIC較NIC能實(shí)現(xiàn)更明顯的去神經(jīng)效應(yīng)[13]。

但比較SIC與NIC在RDN中有效性的研究結(jié)果卻存在差異。在動物實(shí)驗(yàn)中，Wang等[24]在犬的雙側(cè)腎動脈消融后發(fā)現(xiàn)，使用SIC的內(nèi)膜增生更少且管壁深處神經(jīng)損傷更明顯，形成了更為穿透的消融。且Chen等[25]認(rèn)為術(shù)后腎動脈擴(kuò)張是成功實(shí)現(xiàn)RDN的標(biāo)志，使用SIC消融破壞了更多的腎神經(jīng)，因而產(chǎn)生了更明顯的動脈擴(kuò)張。然而Tzafriri等[21]及Sakakura等[22]分別在豬腎動脈內(nèi)進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，與應(yīng)用NIC相比，SIC消融造成的動脈神經(jīng)損傷和血漿代謝物下降并無統(tǒng)計學(xué)差異，據(jù)此認(rèn)為雖然SIC有著更好的安全性，但其并未產(chǎn)生更多的組織損傷。這些結(jié)果的差異可能是由于實(shí)驗(yàn)設(shè)置的消融參數(shù)不同所致。Tzafriri等[21]和Sakakura等[22]研究的鹽水流速、設(shè)置功率以及界面維持溫度均較Wang等[24]和Chen等[25]的研究更大，這些參數(shù)的差異影響了消融組織的實(shí)際功率，因此產(chǎn)生了不同的組織溫度及損傷范圍。目前消融參數(shù)尤其是鹽水流速與腎神經(jīng)損傷的關(guān)系尚缺乏研究，主動灌注在保護(hù)血管內(nèi)膜方面是否存在流速閾值及鹽水流速、內(nèi)膜溫度與消融功率的匹配關(guān)系亦不明確，這些對確定適宜的參數(shù)指導(dǎo)SIC的應(yīng)用是重要的。此外，選用不同大小及質(zhì)地的腎動脈也可能會對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。而在一項(xiàng)應(yīng)用RDN治療高血壓伴腎功能不全患者的臨床試驗(yàn)[26]中，相較于NIC消融，應(yīng)用SIC的受試者術(shù)后動態(tài)收縮壓的下降、估算腎小球?yàn)V過率的增加及尿白蛋白的減少更為明顯，雖然此結(jié)果支持SIC可形成更為明顯的降壓和去神經(jīng)效應(yīng)，但該試驗(yàn)設(shè)計存在未采用盲法、無假手術(shù)對照組及缺乏血漿代謝物變化等不足，因而有待嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

4 SIC用于RDN中的臨床研究

臨床試驗(yàn)已初步證實(shí)SIC能安全有效地實(shí)現(xiàn)腎去交感神經(jīng)效應(yīng)，從而治療高血壓等疾病。

4.1 治療高血壓

眾多應(yīng)用RDN治療高血壓的臨床試驗(yàn)明確了SIC的安全性。在10例頑固性高血壓患者中，Ahmed等[27]最先嘗試使用SIC進(jìn)行雙側(cè)腎動脈消融，術(shù)后腎動脈形態(tài)和腎功能未見明顯異常，提示SIC可安全地用于RDN。在術(shù)后3個月時，其收縮壓和舒張壓分別降低了(22±11)mm Hg和(13±6)mm Hg，同時血漿去甲腎上腺素和醛固酮濃度均顯著下降，提示腎去交感神經(jīng)效應(yīng)的初步實(shí)現(xiàn)。隨后，在24例伴有頑固性高血壓的慢性腎臟病患者中，Kiuchi等[28]使用相似的SIC獲得了與Ahmed等[27]研究相似的結(jié)果，術(shù)中及術(shù)后均未見消融相關(guān)并發(fā)癥，術(shù)后7 d和180 d血壓出現(xiàn)明顯下降[診室血壓從(186±19)/(108±13)mm Hg降至(133±11)/(85±7)mm Hg和(135±13)/(88±7)mm Hg，動態(tài)血壓從(151±18)/(92±11)mm Hg降至(133±13)/(83±8)mm Hg和(132±15)/(85±11)mm Hg]。此后，陸續(xù)有使用SIC治療高血壓的單臂小型臨床試驗(yàn)，均顯示出相似的降壓效果及良好的手術(shù)安全性[29-31]。這些研究均說明SIC用于RDN安全可行，并能初步降低血壓，但其存在樣本量較小，缺乏假手術(shù)等對照組，部分未測定血漿代謝物等缺點(diǎn)，尚不能避免其他因素(如研究者心理和霍桑效應(yīng)等)對有效性的影響[6]。

4.2 治療陣發(fā)性心房顫動合并高血壓

RDN治療陣發(fā)性心房顫動合并高血壓患者的臨床試驗(yàn)中，進(jìn)一步證實(shí)了應(yīng)用SIC的有效性及安全性。在早期試驗(yàn)性研究[32]及隨后進(jìn)行的大型、多中心、單盲和隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[33](ERADICATE-AF試驗(yàn))中，受試者隨機(jī)分配至肺靜脈隔離組或肺靜脈隔離+RDN組，由于采用嚴(yán)格的盲法，故未行RDN的受試者可視為假手術(shù)組。術(shù)后12個月時，RDN組的心房顫動復(fù)發(fā)率及平均血壓均較對照組更低，且在行腎動脈消融時未見手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。且此類患者使用SIC的同時完成肺靜脈隔離及腎動脈消融，可避免術(shù)中更換消融導(dǎo)管，減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

4.3 治療其他心血管疾病

與治療高血壓的研究相似，用于治療心力衰竭[34]及室性心律失常[35-36]的試驗(yàn)性臨床研究也證實(shí)SIC可安全地用于RDN。雖然這些試驗(yàn)受試者術(shù)后心功能初步改善，室性期前收縮和室性心動過速發(fā)作頻率明顯減少，但仍存在樣本量較小及缺乏假手術(shù)對照組等不足，需嚴(yán)格設(shè)計的隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性。

5 總結(jié)與展望

目前應(yīng)用NIC僅產(chǎn)生較小的降壓幅度，提示RDN可能需進(jìn)一步調(diào)整消融器械及參數(shù)。SIC產(chǎn)生的消融損傷，可能更為穿透且更符合腎動脈神經(jīng)的解剖分布。臨床試驗(yàn)已證實(shí)SIC可安全地應(yīng)用于腎動脈消融手術(shù)中，尤其是在心房顫動合并高血壓的患者中，使用同一SIC行RDN及肺靜脈隔離具有更多的獲益。已有用于RDN的灌注導(dǎo)管(Rithm Cool及Thermocool等)的出現(xiàn)，但這些導(dǎo)管需進(jìn)一步明確適宜的鹽水流速等消融參數(shù)，且缺少對比NIC的嚴(yán)格隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其優(yōu)越性，其廣泛應(yīng)用于RDN尚需進(jìn)一步探索?？傊?，SIC具有更好的安全性以及不劣于NIC的有效性，其未來在RDN領(lǐng)域的研究和應(yīng)用值得期待。