單瑩，金瀅，蔡艷，尹婕，李艷，顧宇，王巍，潘凌亞*

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730；2.北京腫瘤醫(yī)院，北京 100142)

子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer，EC)是發(fā)達(dá)國(guó)家目前最常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，2012年世界范圍內(nèi)有527 600例婦女診斷為EC[1]，過(guò)去20年間EC在我國(guó)的發(fā)病率也逐漸增加，2003、2007及2014年EC發(fā)病率分別為5.33/10萬(wàn)、7.95/10萬(wàn)及9.61/10萬(wàn)[2]。盡管該病多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，但仍有25%的患者診斷時(shí)尚未絕經(jīng)，有3%～5%的患者診斷時(shí)小于40歲，這其中又有70%左右的患者尚未生育[3]。年輕患者的病理診斷多為高分化子宮內(nèi)膜樣癌，局限于粘膜內(nèi)，5年無(wú)病生存率高達(dá)99.2%[4-6]。子宮內(nèi)膜不典型增生(ACH)是EC的癌前病變，15%～75%會(huì)進(jìn)展為EC[7]，兩種病變也可能同時(shí)存在[8]。

ACH/EC的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是子宮切除，但對(duì)于有生育計(jì)劃者并非理想選擇。由于年輕的ACH/EC患者預(yù)后很好，對(duì)于有強(qiáng)烈生育愿望的年輕患者應(yīng)考慮保留生育功能。近些年，保留生育功能的治療方法被證實(shí)安全有效，如應(yīng)用大劑量孕激素、GnRH-a、來(lái)曲唑等[9-11]。約75%～85%的ACH患者和50%～75%的早期EC(EEC)患者保守治療有效[12]。同時(shí)ACH/EEC患者也有著較好的生育結(jié)局，妊娠率為30%左右[13]。

雖然很多年輕的ACH/EEC患者完成了生育，但仍有約1/4的患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)[14]。有文獻(xiàn)報(bào)道復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括年齡、肥胖、保守治療時(shí)間長(zhǎng)等[15-16]。對(duì)于保守治療獲得完全緩解(CR)的患者，應(yīng)考慮維持治療[17]。維持治療方法包括給予小劑量周期性孕激素，口服避孕藥，或放置曼月樂(lè)。與口服藥物相比，曼月樂(lè)使用相對(duì)方便，依從性好，這一優(yōu)點(diǎn)對(duì)于年輕患者非常重要。通常情況下，腫瘤醫(yī)生會(huì)在患者有生育計(jì)劃時(shí)取出曼月樂(lè)。但是，很多患者需要通過(guò)體外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕，促排卵前減重可能需要較長(zhǎng)時(shí)間，而且促排卵過(guò)程中過(guò)高的雌激素暴露、沒(méi)有孕激素拮抗保護(hù)子宮內(nèi)膜，取環(huán)后可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。本研究通過(guò)回顧性分析曼月樂(lè)用于保留生育功能患者維持治療的效果，首次提出在患者有生育計(jì)劃后以及IVF期間可以繼續(xù)使用曼月樂(lè)維持治療，直至胚胎移植前取出以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2003年1月至2020年6月北京協(xié)和醫(yī)院收治的ACH/EEC患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于40歲，有強(qiáng)烈保留生育功能的愿望；(2)診斷為ACH或EEC；(3)磁共振(MRI)檢查提示病變局限于內(nèi)膜；(4)給予大劑量孕激素保守治療獲得CR后放置曼月樂(lè)作為維持治療；(5)沒(méi)有孕激素用藥禁忌；(6)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)大劑量孕激素治療未能達(dá)到CR；(2)使用GnRH-a或來(lái)曲唑獲得CR；(3)拒絕使用曼月樂(lè)作為維持治療。

二、研究方法

收集患者的臨床及病理資料?；颊呓o藥方式：每天給予醋酸甲羥孕酮(MPA)160～320 mg或醋酸甲地孕酮(MA)250～500 mg。終止曼月樂(lè)維持治療的指征：(1)疾病復(fù)發(fā)(即病理證實(shí)再次發(fā)生ACH/EEC)；(2)患者希望自然懷孕；(3)IVF成功，胚胎移植前；(4)患者拒絕繼續(xù)維持治療；(5)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。隨診期間每3～4個(gè)月進(jìn)行婦科檢查、陰道超聲檢查及腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)；所有患者每年進(jìn)行1次宮腔鏡子宮內(nèi)膜活檢評(píng)估，除外疾病復(fù)發(fā)。末次隨診時(shí)間：2020年9月。

達(dá)到CR時(shí)間即從大劑量孕激素治療開(kāi)始至CR所需的時(shí)間；維持治療時(shí)間即曼月樂(lè)放置時(shí)間；無(wú)復(fù)發(fā)間期(recurrence-free interval，RFI)指從CR維持治療開(kāi)始到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔；額外保護(hù)時(shí)間指IVF患者有生育計(jì)劃后繼續(xù)曼月樂(lè)維持治療的時(shí)間。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)分析患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率(recurrence-free survival，RFS)，使用log-rank檢驗(yàn)比較組間差異，同時(shí)采用cox多變量分析復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、納入患者的整體情況

共151例患者滿足入組條件納入統(tǒng)計(jì)分析?；颊咂骄挲g(31.9±4.9)歲(16～40歲)，平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(26.1±4.6)kg/m2(17.6～34.8 kg/m2)。116例(76.8%)未生育，PCOS患者34例(22.5%)。病理診斷為ACH和EEC的患者分別為95例(62.9%)和56例(37.1%)。大劑量孕激素治療達(dá)到CR的平均時(shí)間為(8.1±3.3)個(gè)月(3.1～18.6個(gè)月)，其中22 例(14.6%)患者孕激素治療達(dá)到CR的時(shí)間超過(guò)12個(gè)月；平均維持治療時(shí)間(27.2±22.0)個(gè)月(1.83～140.0個(gè)月)，平均隨診時(shí)間(35.6±22.1)個(gè)月(6.5～140.0個(gè)月)。15例(9.9%)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。納入患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒(méi)有患者因不良事件取出曼月樂(lè)。

二、納入患者曼月樂(lè)維持治療后的妊娠及復(fù)發(fā)情況

達(dá)到CR后有53例(35.0%)患者試孕，98例未試孕，平均曼月樂(lè)維持治療時(shí)間分別為(15.6±13.1)個(gè)月(1.8～60.9個(gè)月)和(33.5±23.3)個(gè)月(3.5～140.0個(gè)月)。在53例試孕患者中，38例選擇IVF-ET，15例選擇取環(huán)自然試孕。IVF-ET組38例患者獲得曼月樂(lè)的額外保護(hù)時(shí)間平均為(11.5±10.9)個(gè)月(2.0～60.9個(gè)月)，其中9例(24.7%)因IVF失敗而保留曼月樂(lè)，額外保護(hù)時(shí)間為(18.2±17.4)個(gè)月。67.9%(36/53)的患者2年內(nèi)取出曼月樂(lè)，IVF-ET組26例，自然妊娠組10例。試孕患者的總?cè)焉锫蕿?5.8%(19/53)，IVF-ET組34%(13/38)，自然妊娠組為40%(6/15)。

151例患者的中位隨診時(shí)間為35.6個(gè)月(6.5～140.0個(gè)月)，復(fù)發(fā)僅15例，曼月樂(lè)維持治療復(fù)發(fā)率9.9%(15/151)，復(fù)發(fā)患者RFI平均為14.3個(gè)月(5.8～22.5個(gè)月)。5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為85.3%(圖1)。多囊卵巢(PCO)、肥胖(BMI>30 kg/m2)、達(dá)到CR時(shí)間長(zhǎng)(>12個(gè)月)的患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率(RFS)明顯降低(圖2～4)。

圖2 151例維持治療患者BMI和無(wú)復(fù)發(fā)生存率的關(guān)系

圖3 151例維持治療患者PCO和無(wú)復(fù)發(fā)生存率的關(guān)系

圖4 151例維持治療患者達(dá)到CR時(shí)間和無(wú)復(fù)發(fā)生存率的關(guān)系

三、RFS的影響因素分析

使用cox變量分析評(píng)估臨床病理因素(年齡、BMI、未產(chǎn)婦、PCO、組織學(xué)類型和達(dá)到CR時(shí)間)與RFS之間相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI、PCO、達(dá)到CR時(shí)間>12個(gè)月與RFS顯著相關(guān)(P<0.05)。多變量cox回歸分析顯示，BMI≥30 kg/m2、PCO和CR時(shí)間>12個(gè)月是維持治療中影響RFS的預(yù)后因素(表1)。所有15例復(fù)發(fā)患者目前仍在保守治療中，沒(méi)有患者死亡。

表1 RFS的單變量和多變量cox 回歸分析

討 論

現(xiàn)階段年輕的ACH/EEC患者保留生育功能的治療已經(jīng)得到較為廣泛的應(yīng)用，許多患者通過(guò)這一方式實(shí)現(xiàn)了生育愿望。由于各種原因，許多患者在獲得CR后不得不推遲受孕，選擇維持治療。本回顧性研究首次評(píng)估了曼月樂(lè)用于ACH/EEC患者保守治療后維持治療的療效；并首次提出在IVF-ET患者中，移植前使用曼月樂(lè)作為額外保護(hù)以延長(zhǎng)維持治療時(shí)間。

對(duì)于推遲受孕的患者應(yīng)考慮維持治療[11，16，18]，維持治療方法包括給予低劑量孕激素、口服避孕藥和放置曼月樂(lè)。在我們目前的研究中，151例患者接受了曼月樂(lè)維持治療，平均維持時(shí)間為27.2個(gè)月。平均隨訪約3年，復(fù)發(fā)率為9.9%(15/151)。而文獻(xiàn)報(bào)道中，沒(méi)有維持治療的患者，大劑量孕激素治療后的復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～46%[19-21]。文獻(xiàn)報(bào)道中相對(duì)較高的復(fù)發(fā)率可能是因?yàn)闈撛谠虻某掷m(xù)存在導(dǎo)致[22]，即暴露于過(guò)多的沒(méi)有被拮抗的雌激素環(huán)境中。而當(dāng)曼月樂(lè)作為維持性治療時(shí)，可以長(zhǎng)期持續(xù)地對(duì)抗雌激素作用，保護(hù)子宮內(nèi)膜。本研究納入的患者中，直到末次隨診，仍有2/3(98/151)的患者因?yàn)楦鞣N原因(如經(jīng)濟(jì)原因、未婚)沒(méi)有試孕，平均維持治療時(shí)間已經(jīng)接近3年(33.5個(gè)月)。而且對(duì)于這些患者，繼續(xù)維持治療的時(shí)間仍然不確定，與其他口服藥物維持治療相比，曼月樂(lè)使用相對(duì)方便，依從性和耐受性增高，非常適用于短期內(nèi)沒(méi)有生育計(jì)劃的患者。

對(duì)于有生育計(jì)劃的患者，通常是當(dāng)患者有生育計(jì)劃時(shí)，婦科腫瘤醫(yī)生取出曼月樂(lè)，并將計(jì)劃IVF-ET妊娠的患者轉(zhuǎn)診給輔助生殖醫(yī)生。而本研究中我們推遲了取環(huán)時(shí)間，繼續(xù)曼月樂(lè)維持治療直至ET前，這段時(shí)間，患者獲得了平均11.5個(gè)月(2.0～60.9個(gè)月)的額外保護(hù)，這意味著從有生育計(jì)劃開(kāi)始到獲得可以移植的胚胎，幾乎需要一年時(shí)間。移植前準(zhǔn)備期較長(zhǎng)主要原因有兩個(gè)：首先，子宮內(nèi)膜病變患者肥胖比例高，由于肥胖婦女成熟卵母細(xì)胞的數(shù)量減少、質(zhì)量下降，受精率降低，可供移植的胚胎數(shù)量減少或質(zhì)量較差[23-30]，為了提高IVF的成功率，許多超重患者需要在進(jìn)入IVF周期前改變生活方式減肥，這可能需要數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間；第二，有些患者在IVF失敗后由于各種原因(如經(jīng)濟(jì)、離婚、伴侶原因等)會(huì)推遲再次試孕時(shí)間。本研究中就有9名患者IVF失敗后沒(méi)有取環(huán)，繼續(xù)曼月樂(lè)維持治療，這些患者獲得了更長(zhǎng)時(shí)間[(18.2±17.4)個(gè)月]的額外保護(hù)?？紤]到IVF期間患者體內(nèi)過(guò)高的雌激素水平缺乏孕激素拮抗，可能會(huì)增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[31]，況且有些患者可能需要多次IVF才能獲得可供移植的胚胎，因此如果在患者有生育計(jì)劃時(shí)即取出曼月樂(lè)，移植前復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，我們建議這期間繼續(xù)保留曼月樂(lè)提供額外保護(hù)。

盡管大部分患者結(jié)局很好，仍有15例復(fù)發(fā)。在cox回歸模型中，肥胖(BMI≥30 kg/m2)、PCO和達(dá)到CR時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(>12個(gè)月)是復(fù)發(fā)的3個(gè)危險(xiǎn)因素。在沒(méi)有維持治療的情況下，不同研究分別報(bào)道過(guò)這3個(gè)因素與復(fù)發(fā)有關(guān)[16，32-34]，理論上，曼月樂(lè)維持治療不改變復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，僅通過(guò)拮抗雌激素降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。我們的研究首次分析了曼月樂(lè)維持治療期間疾病復(fù)發(fā)與這3個(gè)因素相關(guān)。由于肥胖和多囊卵巢綜合征都會(huì)導(dǎo)致內(nèi)源性雌激素過(guò)量，降低維持治療的效果[34-35]，因此在治療和隨訪期間應(yīng)反復(fù)強(qiáng)調(diào)健康的生活方式和體重管理的重要性。此外，達(dá)到CR時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(>12個(gè)月)則表明患者對(duì)孕激素治療相對(duì)不敏感，預(yù)后更差[36]，因此強(qiáng)烈建議這些患者在達(dá)到CR后盡早完成生育。

子宮內(nèi)膜病變保守治療的最終目標(biāo)是生育。CR后應(yīng)鼓勵(lì)患者盡早試孕。保守治療后妊娠率在文獻(xiàn)報(bào)道中差異很大，從7%～42%不等[8，37]，Gunderson等[12]的薈萃分析中，孕激素治療后的妊娠率為35.7%(78/218)。在我們的研究中，共53例患者試孕，妊娠率為35.8%(19/53)，與文獻(xiàn)報(bào)道相比處于較高水平。雖然曼月樂(lè)在提供額外保護(hù)的同時(shí)抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，導(dǎo)致取環(huán)后內(nèi)膜相對(duì)較薄，但并未顯著影響妊娠率。

綜上，綜合考慮治療效果和妊娠結(jié)局，我們建議使用曼月樂(lè)作為要求保留生育功能的ACH/EEC患者接受大劑量孕激素治療后的維持治療，對(duì)于希望通過(guò)IVF-ET受孕的患者，曼月樂(lè)可以在IVF期間對(duì)子宮內(nèi)膜提供額外保護(hù)，可以提供維持治療直至胚胎移植前取出。但是也應(yīng)注意到本研究有一些局限性。首先，這是一項(xiàng)單中心回顧性研究，僅納入了大劑量孕激素保守治療的患者，其他方法如GnRH-a治療后維持治療的療效尚不清楚。第二，IVF-ET組患者選擇了維持治療就失去了自然妊娠的機(jī)會(huì)，盡管這些患者多數(shù)存在排卵障礙或不孕。第三，需要更大樣本量和更長(zhǎng)期的隨診進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。