胡立娜，王松偉，鄧瑤

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院計劃生育二病房，北京 100006)

稽留流產(chǎn)是妊娠早期發(fā)生的胚胎死亡并滯留于子宮腔內(nèi)的不良妊娠事件，稽留流產(chǎn)不僅造成胎兒流產(chǎn)，還可能導致宮腔粘連等并發(fā)癥[1]。研究報道，稽留流產(chǎn)發(fā)生率有逐年上升趨勢[2]。因此，如何早期防治稽留流產(chǎn)成為優(yōu)生優(yōu)育的關(guān)注重點。既往研究顯示，血清β-HCG、雌二醇等指標有助于稽留流產(chǎn)的早期篩查，但單項檢測的特異度有限[3]。血清D-二聚體(D-D)是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物的片段，血清D-D水平與機體凝血纖溶系統(tǒng)狀態(tài)相關(guān)[4]，稽留流產(chǎn)患者血清D-D異常升高[5]，提示高凝可能也參與稽留流產(chǎn)的病理進程。本研究分析妊娠早期孕婦血清D-D在稽留流產(chǎn)中的作用，并采用Logistic多因素分析法探討稽留流產(chǎn)的相關(guān)因素，以期建立預測稽留流產(chǎn)的風險模型，為臨床早期干預提供參考。

資料與方法

一、研究對象

選取2015年1月至2020年6月在我院門診就診的妊娠早期患者為研究對象。

納入標準：(1)妊娠早期孕婦(孕6～8周)，在本院接受定期產(chǎn)檢；(2)孕婦臨床資料完整。排除標準：(1)合并有彌散性血管內(nèi)凝血、血友病及骨髓增生異常綜合癥等凝血系統(tǒng)疾病者；(2)生殖道解剖結(jié)構(gòu)畸形者；(3)肝腎功能嚴重不全者；(4)合并惡性腫瘤者。

本研究共納入540例妊娠早期患者。根據(jù)是否發(fā)生稽留流產(chǎn)分組，其中發(fā)生稽留流產(chǎn)的患者為觀察組(n=70)，未發(fā)生稽留流產(chǎn)的患者為對照組(n=470)。

二、研究方法

1.基本資料的收集：基本資料均由責任護士向孕婦和家屬詳細詢問后記錄，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙飲酒史、孕史、流產(chǎn)史、合并癥等。BMI以孕前2～4周檢測結(jié)果為準。

2.臨床指標的收集：所有實驗室臨床指標均采用孕婦首次入院產(chǎn)檢時檢測指標。數(shù)據(jù)資料采用盲法收集，臨床指標包括血清D-D、β-HCG、抑制素A、激活素A、纖維蛋白原(Fib)、妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)。

3.質(zhì)量控制：實驗室檢測標本均為空腹清晨采集，立即行冷藏處理，并在12 h內(nèi)檢測。檢測人員具有10年以上檢驗科工作經(jīng)驗，并具有副主任醫(yī)師及以上職稱。

4.觀察指標：比較兩組患者的基本資料和臨床指標。參照中華醫(yī)學會計劃生育學分會推薦診斷標準[6]，記錄稽留流產(chǎn)發(fā)生率。稽留流產(chǎn)發(fā)生率=稽留流產(chǎn)例數(shù)/所有患者總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、兩組患者基本資料比較

540例患者平均年齡為(29.76±7.34)歲，BMI為(21.08±3.79)kg/m2，本研究中產(chǎn)婦稽留流產(chǎn)發(fā)生率為12.96%(70/540)。兩組患者的年齡及BMI分布、文化程度、吸煙史、流產(chǎn)史及解脲脲支原體(UU)感染情況比較均有顯著性差異(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者基本資料比較[n(%)]

二、兩組患者臨床特征指標比較

兩組患者血清D-D、β-HCG、抑制素A、Fib及PAPP-A水平比較均有顯著性差異(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者臨床特征指標比較(-±s)

三、稽留流產(chǎn)相關(guān)危險因素分析

多因素Logistic分析結(jié)果顯示，年齡[OR=1.365，95%CI(1.095，1.702)，P=0.006]、血清D-D[OR=1.434，95%CI(1.079，1.906)，P=0.013]是稽留流產(chǎn)的高危因素，文化程度[OR=0.525，95%CI(0.379，0.727)，P=0.000]、血清β-HCG[OR=0.397，95%CI(0.184，0.857)，P=0.019]、抑制素A[OR=0.413，95%CI(0.285，0.598)，P=0.000]及PAPP-A[OR=0.491，95%CI(0.305，0.790)，P=0.003]是稽留流產(chǎn)的保護因素(表3)。

表3 稽留流產(chǎn)相關(guān)影響因素Logistic回歸分析

四、稽留流產(chǎn)預測模型應用價值

根據(jù)多因素Logistic分析結(jié)果預測稽留流產(chǎn)的ROC曲線發(fā)現(xiàn)，年齡、文化程度、血清D-D、血清β-HCG、抑制素A及PAPP-A對判斷稽留流產(chǎn)具有一定應用價值(P<0.05)。以多因素Logistic分析結(jié)果建立預測模型并賦值：Y=0.488+0.311X1-0.644X2+0.360X3-0.924X4-0.884X5-0.711X6，ROC曲線分析結(jié)果顯示，預測模型判斷稽留流產(chǎn)風險的ROC曲線下面積(AUC)為0.854[SE=0.071，95%CI(0.751，0.947)，P=0.000](表4、表5)。

表4 稽留流產(chǎn)的ROC曲線分析結(jié)果

表5 稽留流產(chǎn)影響因素賦值說明

討 論

稽留流產(chǎn)多發(fā)生于妊娠14周以前，新的中華醫(yī)學會早期妊娠稽留流產(chǎn)治療專家共識[6]將稽留流產(chǎn)定義為在妊娠12周以前發(fā)生的胚胎死亡，這對于早期篩查稽留流產(chǎn)風險具有指導意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，稽留流產(chǎn)發(fā)生率為12.96%，提示妊娠早期稽留流產(chǎn)發(fā)生率仍然較高。但目前臨床對稽留流產(chǎn)發(fā)病機制尚不明確，且部分稽留流產(chǎn)患者早期無任何癥狀，稽留流產(chǎn)發(fā)病后會給孕婦帶來巨大的生理和心理創(chuàng)傷[7]。因而，根據(jù)稽留流產(chǎn)風險因素進行早期篩查并及時進行防治，對降低稽留流產(chǎn)發(fā)生率和改善妊娠結(jié)局具有重要價值。

本研究結(jié)果顯示，高齡和血清D-D異常升高是稽留流產(chǎn)的高危因素。隨著年齡增加，女性卵母細胞質(zhì)量逐漸降低，尤其是≥35歲的妊娠婦女其姐妹染色單體間黏連復合體功能衰退，染色體分離難度增加[8-9]，因此高齡是稽留流產(chǎn)的高危因素。Zhao等[10]研究發(fā)現(xiàn)，高齡孕婦發(fā)生稽留流產(chǎn)的風險是普通孕婦的1.15倍。另外，血清D-D在早期先兆流產(chǎn)中的診斷價值已被臨床報道[11]。血清D-D是特異性纖溶標記物，與孕婦血液高凝狀態(tài)具有顯著相關(guān)性[12]?；袅鳟a(chǎn)患者由于凝血系統(tǒng)失衡、滋養(yǎng)細胞逐漸壞死、凝血酶異常活躍，導致繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)激活[13]，從而引起血清D-D水平升高。本研究回顧性分析早期妊娠患者血清D-D水平，發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)患者首次檢測時血清D-D水平顯著高于未發(fā)生稽留流產(chǎn)患者。多因素Logistic分析證實血清D-D水平是稽留流產(chǎn)的獨立影響因素。然而本研究為回顧性研究，未能對入組患者孕期中的血清D-D水平的動態(tài)變化進行連續(xù)分析，因此需要進一步行前瞻性研究，比較良好妊娠結(jié)局和不良妊娠結(jié)局患者血清D-D差異，并計算血清D-D預測不良妊娠結(jié)局的最佳診斷值。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)患者的文化程度、血清β-HCG、抑制素A及PAPP-A是降低稽留流產(chǎn)風險的保護因素。受教育程度直接影響妊娠期女性自我保健意識，且文化程度高的患者收入水平更高，更有利于加強孕期科學管理，減少有害物質(zhì)的暴露機會[14]，這對降低稽留流產(chǎn)風險具有積極作用。但也有研究顯示，文化程度并非稽留流產(chǎn)的獨立影響因素[15]，這可能是隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，孕期女性自我保健逐漸增強，因而推斷隨著今后教育的普及、人們健康意識的提高，文化程度對稽留流產(chǎn)風險的影響可能逐漸縮小。既往研究還證實，PAPP-A與受精卵著床和胚胎發(fā)育密切相關(guān)，其對預測反復流產(chǎn)具有一定價值[16]。本研究結(jié)果顯示，PAPP-A是稽留流產(chǎn)的獨立影響因素。PAPP-A作為胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4的蛋白水解酶，可通過增強其生物學功能，參與調(diào)節(jié)絨毛內(nèi)葡萄糖和甾體激素水平[17]，而PAPP-A水平降低將直接影響這一功能，進而成為稽留流產(chǎn)的誘因。因而，對于早期妊娠患者應注意避免人巨細胞病毒活動性感染，并定期監(jiān)測血清PAPP-A水平。本研究結(jié)果還顯示，血清β-HCG和抑制素A也是稽留流產(chǎn)的獨立影響因素，這與李嬋等[18]報道的結(jié)果一致。由于上述因素單項檢測對判斷稽留流產(chǎn)的價值有限，為此，本研究根據(jù)多因素分析結(jié)果建立稽留流產(chǎn)預測模型，預測模型ROC曲線的AUC為0.854[SE=0.071，95%CI(0.751，0.947)，P=0.000]提示該模型對預測稽留流產(chǎn)的準確性較高。但本研究由于樣本量較小存在一定的局限性，納入的臨床特征指標還需進一步增加，同時臨床實驗室的室內(nèi)質(zhì)量控制與室間質(zhì)量評價不夠完善，為此后續(xù)還需深入研究。

綜上所述，血清D-D與稽留流產(chǎn)相關(guān)，基于血清D-D和臨床相關(guān)特征指標建立的預測模型有助于判斷稽留流產(chǎn)風險，可以為稽留流產(chǎn)臨床早期干預提供參考。