黃雪芳 龍輝 李歡

患者，男，75歲，因“反復(fù)吞咽困難半年，嘔血2天”于2018年6月2日入院?；颊甙肽昵盁o(wú)明顯誘因出現(xiàn)吞咽困難，反復(fù)發(fā)作，進(jìn)食固體及液體食物均可引起，無(wú)進(jìn)行性加重，伴消瘦，偶有反酸、燒心及胸骨后疼痛，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)低熱、盜汗等，未予重視。2天前患者無(wú)誘因出現(xiàn)嘔血，呈鮮紅色，量約10ml，無(wú)頭昏、心慌。起病以來(lái)，患者精神、食欲一般，睡眠、大小便尚可。否認(rèn)高血壓、糖尿病等慢性病史；否認(rèn)結(jié)核、肝炎等傳染病病史；有飲酒史，否認(rèn)吸煙史；無(wú)腫瘤及遺傳疾病家族史。入院體格檢查：T 36.5 ℃，P 70次/分，R 19次/分，Bp 110/60 mmHg。神志清楚，貧血貌，顏面部及前胸壁毛細(xì)血管擴(kuò)張，鞏膜無(wú)黃染，心肺體格檢查未見(jiàn)明顯異常。腹平軟，劍突下輕壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，腹水征陰性，腸鳴音正常。四肢活動(dòng)自如。病理征陰性。輔助檢查：血常規(guī)：Hb 79 g/L(130～175 g/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，紅細(xì)胞比容(HCT)27.9%(40.0%～50.0%)，平均紅細(xì)胞體積(MCV)59.6 fl(82.0～100.0 fl)，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(MCH)17 pg(27～34 pg)，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)285 g/L(316～354 g/L)，PLT計(jì)數(shù)443×109/L(125～350×109/L)；肝功能：血清總蛋白(TP)63 g/L(65～85 g/L)；凝血功能、D-二聚體、甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原CA19-9、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白均正常。電子胃鏡檢查示：1.反流性食管炎D級(jí)；2.食管下段潰瘍性質(zhì)待病檢；3.慢性萎縮性胃炎(圖1)。食管組織病理檢查結(jié)果示：慢性炎癥改變伴急性活動(dòng)，少數(shù)鱗狀上皮細(xì)胞輕度不典型增生，另見(jiàn)較多炎性壞死物，符合潰瘍改變。肝膽胰脾門脈超聲檢查結(jié)果示：1.肝實(shí)質(zhì)回聲改變(肝硬化？)；2.肝內(nèi)多發(fā)囊腫；3.門脈高壓(門脈內(nèi)徑1.6 cm)；4.脾大、脾靜脈增寬。結(jié)合病史及輔助檢查結(jié)果，初步診斷：1.反流性食管炎并食管潰瘍、出血；2.酒精性肝??？肝硬化？擬行胸部CT及食管測(cè)壓等相關(guān)檢查，患者拒絕。給予抑酸及對(duì)癥支持治療后，患者未再嘔血，吞咽困難癥狀好轉(zhuǎn)后出院。雖食管組織病理結(jié)果未見(jiàn)異型細(xì)胞，但該患者為老年患者，有消瘦、貧血等報(bào)警癥狀，不能排除食管惡性腫瘤性病變，建議其1個(gè)月后復(fù)查內(nèi)鏡?；颊哂诔鲈?個(gè)月后再發(fā)吞咽困難，復(fù)查血常規(guī)：Hb 80 g/L，HCT 28%，MCV 59.3 fL，MCH 16.8 pg，MCHC 283 g/L，PLT計(jì)數(shù)461×109/L；肝功能：白蛋白(Alb)38.5 g/L；胸部+上腹部CT平掃檢查結(jié)果示：1.食管下段管壁增厚，食管擴(kuò)張；2.左上肺結(jié)節(jié)灶，左下肺纖維灶；3.雙側(cè)胸腔少量積液伴左下肺部分組織膨脹不全，雙側(cè)胸膜肥厚、粘連；4.心臟增大，冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈粥樣硬化；5.心包積液(少量)；6.肝臟及左腎低密度灶；7.脾大、少量腹水。食管造影檢查結(jié)果示：食管下段(約T11椎體)水平見(jiàn)充盈缺損區(qū)，管腔呈向心性狹窄，狹窄段長(zhǎng)約2.7 cm，寬約0.9 cm，食管下段癌可能(圖2)。再次復(fù)查胃鏡結(jié)果示：1.反流性食管炎、食管下段潰瘍(較前好轉(zhuǎn))；2.食管下段管腔稍狹窄。病理檢查結(jié)果示：(食管前壁、后壁及下段)黏膜組織呈慢性炎癥改變伴急性活動(dòng)及鱗狀上皮增生，少數(shù)腺體呈輕度不典型增生。由于兩次病理檢查均未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞，患者食管潰瘍需鑒別其他疾病的可能性，如食管結(jié)核、系統(tǒng)性硬化癥、克羅恩病、白塞病等。再次仔細(xì)詢問(wèn)病史及體格檢查，發(fā)現(xiàn)患者雙手指端僵硬，有雷諾現(xiàn)象3年。進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：結(jié)核菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)、乙肝表面抗原(HBsAg)、人類免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)均為陰性；甲狀腺功能及腸鏡檢查均未見(jiàn)異常；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陰性；抗核抗體(ANA)：1∶3 200，抗著絲點(diǎn)抗體(ACA)陽(yáng)性；抗鏈球菌溶血素O、類風(fēng)濕因子(RF)無(wú)異常。食道測(cè)壓結(jié)果示：食管體部平滑肌表現(xiàn)為失蠕動(dòng)；食管體部節(jié)段性同步收縮，收縮波未達(dá)胃食管連接部(EGJ)；食管下括約肌(LES)可見(jiàn)松弛；結(jié)論：食管體部收縮障礙。結(jié)合患者雙手指端僵硬、雷諾現(xiàn)象、ANA及ACA陽(yáng)性、食管體部收縮障礙等特點(diǎn)，且暫無(wú)關(guān)節(jié)、肺臟、心臟、腎臟等其他器官受累表現(xiàn)，根據(jù)指南最終診斷為系統(tǒng)性硬化癥(SSc，局限性皮膚型)。給予羥氯喹、硫唑嘌呤、白芍總苷及艾司奧美拉唑鎂腸溶片等治療，患者吞咽困難癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院隨訪至2019年10月，患者未再出現(xiàn)明顯的吞咽困難癥狀，復(fù)查胃鏡結(jié)果示食管下段潰瘍愈合，管腔稍狹窄(圖3)。超聲胃鏡檢查示局部肌層增厚，腹部、心臟彩超提示腹腔積液、心包積液較前明顯減少。

討 論

SSc是一種病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確的慢性自身免疫性疾病，具有獨(dú)特的致病特點(diǎn)，包括血管病變、免疫系統(tǒng)激活、組織纖維化等[1-2]。臨床上主要以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，亦可影響內(nèi)臟[3]。多數(shù)發(fā)病年齡在30～50歲，女性多見(jiàn)[3]。根據(jù)患者皮膚受累的情況將SSc分為5種亞型[4]：(1)局限性皮膚型SSc；(2)CREST綜合征(局限性皮膚型SSc的一個(gè)亞型)；(3)彌漫性皮膚型SSc；(4)無(wú)皮膚硬化的SSc；(5)重疊綜合征。約80% SSc患者以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀，少數(shù)患者因累及肺臟、心臟、腎臟及消化道系統(tǒng)等內(nèi)臟疾病起病[4]。消化道受累為SSc的常見(jiàn)表現(xiàn)，僅次于皮膚受累和雷諾現(xiàn)象，其中食管受累最為常見(jiàn)，發(fā)生率高達(dá)70%～90%[1]，但一半以上患者早期無(wú)明顯臨床癥狀[5]。

圖1 患者治療前胃鏡檢查結(jié)果 圖2 患者治療前食管造影檢查結(jié)果 圖3 患者治療后胃鏡檢查結(jié)果

本例患者就診時(shí)以反復(fù)吞咽困難為主要癥狀，結(jié)合病史及內(nèi)鏡表現(xiàn)，考慮為食管源性吞咽困難，病因主要包括：(1)內(nèi)源性管腔狹窄，如食管炎、食管良惡性腫瘤、食管結(jié)核等；(2)外壓性管腔狹窄，如縱隔腫瘤或淋巴結(jié)腫大等；(3)食管動(dòng)力功能障礙，如系統(tǒng)性硬化癥、賁門失弛緩、重癥肌無(wú)力、皮肌炎、彌漫性食管痙攣等。該患者起初考慮診斷為食管惡性腫瘤，但兩次病理檢查均未找到腫瘤異型細(xì)胞，且不具有進(jìn)行性吞咽困難這一特征性臨床癥狀，食管癌依據(jù)不充分。其次，患者無(wú)食管結(jié)核、克羅恩病的典型臨床表現(xiàn)，T-SPOT及ANCA等相關(guān)檢查結(jié)果亦可協(xié)助鑒別。白塞病雖可導(dǎo)致食管潰瘍，但較少引起食管狹窄及吞咽困難，且食管白塞病常伴有口腔、皮膚及生殖器潰瘍，內(nèi)鏡檢查可見(jiàn)食管中下段多形性潰瘍，病理常伴有小血管炎[6]，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療無(wú)效，與該患者不符。因此，考慮患者吞咽困難由食管動(dòng)力功能障礙引起。經(jīng)過(guò)再次仔細(xì)詢問(wèn)病史及體格檢查，發(fā)現(xiàn)患者具有指端硬化、雷諾現(xiàn)象多年，結(jié)合ANA、ACA陽(yáng)性，高度懷疑SSc繼發(fā)的食管動(dòng)力障礙，進(jìn)一步行食管測(cè)壓提示食管體部收縮障礙，根據(jù)指南最終確診為局限性皮膚型SSc。據(jù)報(bào)道，近90%的SSc患者表現(xiàn)為食管下端括約肌張力降低和(或)食管蠕動(dòng)顯著降低[4]。隨著病程進(jìn)展，可出現(xiàn)胸骨后灼熱感、反酸、吞咽困難及吞咽痛，長(zhǎng)期可引起糜爛性食管炎、食管潰瘍及出血，甚至出現(xiàn)食管下段狹窄、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥[4]。因此，該患者所表現(xiàn)的吞咽困難、食管潰瘍及食管狹窄等均考慮為SSc的消化系統(tǒng)食管受累表現(xiàn)，是最常發(fā)生的皮膚外表現(xiàn)[5]，與受累組織的血管病變、膠原增殖及纖維化等所導(dǎo)致的食管運(yùn)動(dòng)功能障礙、胃食管反流相關(guān)。在臨床工作中，SSc相關(guān)反流引起的食管炎癥和潰瘍因缺乏典型內(nèi)鏡表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，常難以與其他疾病相鑒別。但由于SSc累及食管時(shí)主要表現(xiàn)為食管運(yùn)動(dòng)功能障礙，因此食管測(cè)壓對(duì)相關(guān)疾病的鑒別有一定幫助。本例患者食管測(cè)壓結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。此外，該患者雖然以吞咽困難為主要癥狀來(lái)我院就診，但早已出現(xiàn)指端硬化和雷諾現(xiàn)象多年，符合SSc一般以皮膚損害和雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀這一臨床特點(diǎn)。因此，除了需要加強(qiáng)對(duì)全身系統(tǒng)性疾病的認(rèn)識(shí)，臨床醫(yī)生更應(yīng)重視病史采集及體格檢查，以鑒別每個(gè)疾病的特點(diǎn)，提高早診斷率。

目前，針對(duì)SSc的治療仍缺乏特效藥物。SSc是一種異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，因此，早期識(shí)別及分型、分期對(duì)疾病的整體評(píng)估和治療尤為重要[7]。目前的治療措施包括免疫抑制治療、血管活性治療、抗纖藥物治療、細(xì)胞移植治療、特殊受累器官的治療等[1]。而針對(duì)SSc引起的消化道癥狀多以對(duì)癥治療為主。建議使用PPI或H2受體拮抗劑聯(lián)合促胃動(dòng)力藥物改善患者的胃食管反流及吞咽困難癥狀[8]。胃食管反流是SSc患者肺間質(zhì)性疾病的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素，多項(xiàng)研究證實(shí)，PPI是最有效的治療藥物，早期給予PPI治療可減少胃食管反流相關(guān)間質(zhì)性肺病的發(fā)生[9]，因此建議在所有SSc患者病程早期即給予PPI治療。當(dāng)患者病程進(jìn)展合并嚴(yán)重的食管狹窄致吞咽困難時(shí)，可行內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療。而對(duì)于是否需使用糖皮質(zhì)激素目前尚無(wú)定論。本例患者除了給予羥氯喹、硫唑嘌呤、白芍總苷等免疫調(diào)節(jié)劑治療外，同時(shí)予以雙倍劑量PPI治療，經(jīng)隨訪觀察，患者吞咽困難癥狀明顯好轉(zhuǎn)，內(nèi)鏡下食管潰瘍基本愈合。

綜上所述，SSc起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，多系統(tǒng)累及，若發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。因此，早期診斷和治療尤為關(guān)鍵。在臨床工作中，我們應(yīng)加強(qiáng)對(duì)全身系統(tǒng)性疾病的認(rèn)識(shí)，避免思維局限，同時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史及查體，尋找一切的蛛絲馬跡，避免漏診及誤診，為患者的早期治療贏得寶貴的時(shí)間。