蔡士銘 李月紅

患者，男，80歲，因“血肌酐水平升高8個月、皮疹6個月、水腫2個月”于2020年3月13日入院。8個月前患者因浮腫查血肌酐126 μmol/L(括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同，57～97 μmol/L)，血尿酸594 μmol/L(208～428 μmol/L)，白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、尿常規(guī)檢查結(jié)果均正常。6個月前在外院因高尿酸血癥、腎結(jié)石采用別嘌醇治療，3周后出現(xiàn)全身瘙癢，顏面腫脹，伴顏面、軀干、四肢廣泛充血樣皮疹，融合成片、部分突出表面，體溫37.4 ℃，考慮為“過敏性皮疹”，予氯雷他定抗過敏、復(fù)方倍他米松注射聯(lián)合地奈德乳膏外用治療，癥狀無緩解，仍全身潮紅伴周身米粒大小紅斑、丘疹，查白細(xì)胞29.7×109/L(3.5～9.5×109/L)，嗜酸性粒細(xì)胞2.40×109/L(0.02～0.05×109/L)，血尿酸719 μmol/L，血肌酐348 μmol/L，間斷予醋酸潑尼松40 mg每日1次靜脈滴注聯(lián)合抗過敏治療后，皮疹減輕。5個月前患者尿量逐漸減少，約100～400 ml/天，伴乏力、雙下肢可凹性水腫，查血肌酐922.4 μmol/L，尿素氮58.7 mmol/L(3.2～8.2 mmol/L)，鉀6.49 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L)，考慮“急性腎損傷”，予降鉀、利尿聯(lián)合醋酸潑尼松治療。激素減量過程中患者皮疹復(fù)發(fā)，調(diào)整激素用量，加用來氟米特10 mg每日1次，皮疹稍緩解，血肌酐降至363 μmol/L，血尿酸641 μmol/L，查HLA-B*5801基因陽性。3個月前查血肌酐253 μmol/L，血紅蛋白99 g/L(130～175 g/L)，補體正常，抗可提取性核抗原(ENA)、抗基底膜抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、抗磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體陰性，24 h尿蛋白0.58 g(<0.14 g)，尿蛋白、尿潛血均為(±)，2019年12月30日腎臟病理檢查結(jié)果：光鏡下可見8個腎小球，1個球性硬化。腎小球細(xì)胞數(shù)量輕度增多，偶見節(jié)段性系膜細(xì)胞增生和系膜基質(zhì)增多。大部分毛細(xì)管襻開放良好。腎小球基底膜(GBM)未見明顯增厚。腎小管上皮細(xì)胞可見空泡變性及刷狀緣脫落，管腔內(nèi)可見蛋白管型，部分腎小管管壁可見淋巴細(xì)胞浸潤，散在輕度腎小管基底膜(TBM)增厚和腎小管萎縮。間質(zhì)可見彌漫分布的輕度纖維化，伴有大量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及散在嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。腎內(nèi)小血管未見明顯異常，剛果紅染色(-)。光鏡診斷：間質(zhì)性腎炎(部分病變慢性化)。調(diào)整醋酸潑尼松為20 mg每日1次。2個月前因雙下肢水腫加重再次入院。病程中無光敏、關(guān)節(jié)痛、猖獗齲齒、雷諾現(xiàn)象。既往史：高血壓20年，血壓最高達(dá)170/100 mmHg，口服拜新同30 mg每日2次。2型糖尿病5年，口服利格列汀5 mg每日1次聯(lián)合胰島素降糖治療。高尿酸血癥、痛風(fēng)病史，服用非布司他20 mg每日1次。曾行右側(cè)腎結(jié)石碎石術(shù)、腰椎間盤手術(shù)、前列腺部分切除術(shù)，陳舊性腦梗死病史。入院體格檢查：T 36℃，P 64次/分，R 18次/分，Bp 137/76 mmHg。背部及雙手可見暗紅色陳舊性皮疹，見圖1。心律不齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，雙肺呼吸音粗，可聞及少量濕啰音，腹軟，無壓痛及反跳痛，腸鳴音4次/分，雙下肢對稱性可凹性水腫。入院后實驗室檢查結(jié)果：白細(xì)胞8.15×109/L，紅細(xì)胞3.62×1012/L(4.30～5.80×1012/L)，血紅蛋白122 g/L，血小板正常，中性粒細(xì)胞百分比86.3%(40.0%～75.0%)，嗜酸性粒細(xì)胞百分比8%，ALT、AST正常，總蛋白55.3 g/L(65.0～85.0 g/L)，白蛋白34.8 g/L(35.0～52.0 g/L)，估算的腎小球濾過率(eGFR)21.7 ml·min-1·(1.73 m2)-1，血肌酐201.7 μmol/L(59.0～104.0 μmol/L)，血尿酸476 μmol/L，補體C3、C4、凝血功能正常，ANA陰性、ENA陰性，甲狀腺功能正常。尿常規(guī)蛋白微量，腎小管三項：尿β2-微球蛋白18.2 mg/L(<0.3 mg/L)，尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶定量16.7 U/L(<10.6 U/L)，尿α1微球蛋白43.7 mg/L(<12 mg/L)，24 h尿蛋白0.2 g(<0.14 g/24 h)。動態(tài)心電圖檢查結(jié)果：陣發(fā)心房顫動。超聲心動圖檢查結(jié)果：左房增大，室間隔基底段增厚，三尖瓣少量反流，肺動脈收縮壓增高(35 mmHg)，左室射血分?jǐn)?shù)正常(64%)。全腹CT檢查結(jié)果：雙腎多發(fā)結(jié)石，腰椎術(shù)后改變。胸部CT檢查結(jié)果：雙肺上葉肺大皰，雙肺輕度間質(zhì)性改變，冠脈鈣化。頸動脈超聲檢查結(jié)果：雙側(cè)頸動脈粥樣硬化斑塊形成。甲狀腺超聲檢查結(jié)果未見異常。初步診斷：慢性腎功能不全，腎性貧血，間質(zhì)性腎炎，伴嗜酸粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)(DRESS)，別嘌醇過敏，2型糖尿病，高血壓2級(極高危)，冠心病，陣發(fā)性心房顫動，陳舊性腦梗死，高尿酸血癥，痛風(fēng)，腎結(jié)石。入院后規(guī)律激素(醋酸潑尼松)減量，給予患者利尿消腫、控制血糖及血壓治療后，皮疹減輕，無新發(fā)皮疹，腎功能好轉(zhuǎn)，復(fù)查血肌酐167.6 μmol/L，尿常規(guī)未見明顯異常，遂出院。

討 論

DRESS又稱藥物超敏反應(yīng)綜合征(DIHS)，是一種罕見的藥物超敏反應(yīng)。本例患者口服別嘌醇3周后出現(xiàn)嚴(yán)重全身性皮疹，伴腎功能進(jìn)行性下降，腎臟病理檢查提示間質(zhì)性腎炎，查HLA-B*5 801陽性，考慮別嘌醇過敏引起DRESS診斷明確。

圖1 患者胸背部及雙手可見暗紅色陳舊性皮疹

DRESS的臨床特點為潛伏期長，通常接觸致敏藥物后2～8周(平均3周)出現(xiàn)過敏反應(yīng)，停用致病藥物后有反復(fù)復(fù)發(fā)可能，多伴人類皰疹病毒潛伏感染的再激活[1]。DRESS的發(fā)病率約為l/10 000，致死率可達(dá)10%[2]。其常見的臨床表現(xiàn)包括皮疹、血液系統(tǒng)異常(嗜酸性粒細(xì)胞增多、異型淋巴細(xì)胞增多)、淋巴結(jié)腫大和內(nèi)臟器官受累。皮疹表現(xiàn)多樣性，可為麻疹樣、斑丘疹或蕁麻疹樣，多數(shù)患者可出現(xiàn)面部水腫、紅斑，嚴(yán)重者可引起剝脫性皮炎、Stevens．Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥。內(nèi)臟器官以肝臟、腎臟、肺部受累常見[3]，可表現(xiàn)為肝脾腫大、黃疸、肝腎功能異常、間質(zhì)性肺炎甚至呼吸窘迫綜合征。12%～40%的DRESS患者有腎臟受累，腎臟病理檢查結(jié)果可伴有淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤[4]，表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎，高齡、基礎(chǔ)腎功能不全是高危因素[5]，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)腎功能衰竭。急性間質(zhì)性腎炎最常見的原因是藥物，包括非甾體抗炎藥、抗生素及別嘌醇等，可表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血清肌酐升高、尿白細(xì)胞、白細(xì)胞管型等。通常藥物相關(guān)急性間質(zhì)性腎炎與使用藥物存在明確時間關(guān)系。

目前DRESS國內(nèi)的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)遲發(fā)性皮疹：從服藥到皮疹出現(xiàn)時間>3周；(2)淋巴結(jié)腫大：≥2個部位淋巴結(jié)腫大；(3)發(fā)熱：體溫>38 ℃；(4)內(nèi)臟損害：ALT為正常參考值范圍上限2倍以上、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎或心肌炎；(5)血液學(xué)異常：白細(xì)胞升高或降低，嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109/L或不典型淋巴細(xì)胞>5%；(6)復(fù)發(fā)病程：盡管停用誘發(fā)藥物并給予治療，疾病仍出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或加重；符合前5條可確診[6]。DRESS多見于抗癲癇藥(如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥)及別嘌醇過敏。在歐洲和中國漢族患者中，HLA-A*3101與卡馬西平過敏有關(guān)[7]，HLA-B*1301陽性患者容易對氨苯砜和苯妥英過敏。HLA-B*5801與別嘌醇所致嚴(yán)重過敏反應(yīng)有關(guān)[8-9]，HLA-B*5801基因陽性在中國漢族和東亞人群中多見。其他如抗生素(β內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、四環(huán)素、米諾環(huán)素)、柳氮磺吡啶等也有相關(guān)報道。DRESS發(fā)病機(jī)制主要是CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)、針對藥物及其活性代謝物的遲發(fā)性超敏反應(yīng)[6]。藥物特異性免疫應(yīng)答是關(guān)鍵因素，研究發(fā)現(xiàn)皰疹病毒、EB病毒和巨細(xì)胞病毒再激活與DRESS嚴(yán)重程度有關(guān)[10]。

DRESS的治療應(yīng)首先停用致敏藥物，輕癥者可抗過敏、外用糖皮質(zhì)激素軟膏緩解皮膚癥狀。癥狀不緩解可用糖皮質(zhì)激素1.0 mg·kg-1·d-1，嚴(yán)重時需使用甲潑尼龍沖擊甚至聯(lián)合免疫球蛋白、免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素)等治療[11]。DRESS容易復(fù)發(fā)，激素應(yīng)緩慢減量，短期停藥或減量過快可引起病情復(fù)發(fā)或惡化。本例患者使用別嘌醇3周后出現(xiàn)嚴(yán)重全身性皮疹伴血嗜酸性粒細(xì)胞增高、急性間質(zhì)性腎炎、腎功能不全，查HLA-B*5801陽性，別嘌醇過敏引起的DRESS診斷明確，血肌酐最高達(dá)922.4 μmol/L，經(jīng)激素治療，皮疹減退，無新發(fā)皮疹，腎功能逐漸恢復(fù)。

綜上，有遲發(fā)性皮疹合并肝腎功能損害、嗜酸性粒細(xì)胞或不典型淋巴細(xì)胞升高時均需警惕DRESS可能，卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、別嘌醇是常見的致敏藥物，必要時行特定基因檢測，以減少藥物超敏反應(yīng)的發(fā)生。