林海燕 陳飛

淋巴瘤是一種起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，可發(fā)生于淋巴結(jié)、結(jié)外淋巴組織或器官，按臨床病理可分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類。NHL是一種異質(zhì)性很高的疾病，可起源于B、T或自然殺傷(NK)細(xì)胞，B細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)占NHL的85%～90%[1]。因此，研究其預(yù)后影響因素對(duì)評(píng)估B-NHL患者生存具有現(xiàn)實(shí)意義。近年不少學(xué)者研究全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中的一些參數(shù)如血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(PLR)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(NLR)、平均紅細(xì)胞分布寬度(RDW)或單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(AMC)等在惡性腫瘤中的影響[2]，本研究分析初診時(shí)NLR、AMC、RDW與B-NHL患者總生存(OS)期的特點(diǎn)，旨在為判斷B-NHL患者預(yù)后提供一定的臨床依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：2013年1月～2017年12月在我院首次確診的B-NHL患者240例，其中男144例，女96例，年齡15～85歲，中位年齡56(15，85)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理組織學(xué)檢查結(jié)果提示為B-NHL，符合2008年WHO淋巴瘤分類診斷；(2)于我院確診且尚未進(jìn)行任何相關(guān)的治療；(3)既往無基礎(chǔ)性疾病(高血壓、糖尿病、心臟病、其他部位惡性腫瘤等)；(4)無骨髓浸潤；(5)近期無感染相關(guān)疾病。240例B-NHL患者的具體病理分類診斷包括：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)168例，濾泡性淋巴瘤(FL)26例，黏膜相關(guān)淋巴樣組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤(MALT)24例，套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)7例，小B細(xì)胞淋巴瘤5例，間變性淋巴瘤激酶陽性大B細(xì)胞淋巴瘤4例，伯基特淋巴瘤(BL)4例，漿母細(xì)胞淋巴瘤2例。同期納入于我院體檢的健康者122例，其中男73例，女49例，中位年齡55(19，84)歲。所有患者均知情同意。

2.方法

(1)臨床資料收集：收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、國際預(yù)后指數(shù)分組[根據(jù)IPI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，年齡>60歲、LDH≥243 U/L、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分>2分、Ⅲ或Ⅳ期、結(jié)外累及超過1處，每一項(xiàng)計(jì)1分，0～1分為低中危，≥3分為中高危]、腫瘤發(fā)病起始分布位置(淋巴結(jié)內(nèi)或淋巴結(jié)外)、臨床分期(參考2014版Lugano分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期：僅侵及單一淋巴結(jié)區(qū)域(Ⅰ)或侵及單一結(jié)外器官不伴有淋巴結(jié)受累(IE)；Ⅱ期：侵及淋巴結(jié)區(qū)域≥2個(gè)，但均在橫隔同側(cè)(Ⅱ)，可伴有同側(cè)淋巴結(jié)引流區(qū)域的局限性結(jié)外器官受累(ⅡE)；Ⅲ期：侵及膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域或侵及隔上淋巴結(jié)區(qū)域+脾受累(ⅢS)；Ⅳ期：侵及淋巴結(jié)引流區(qū)域以外的結(jié)外器官)、ECOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分(0分：活動(dòng)能力完全正常，與疾病發(fā)作前完全一樣，沒有任何限制；1分：能自由活動(dòng)，可從事一般輕度體力勞動(dòng)，不能從事重體力勞動(dòng)；2分：可自由走動(dòng)，但已不能從事任何勞動(dòng)活動(dòng)；3分：部分生活可自理，但主要以坐輪椅或者臥床為主；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡)、B癥狀(不明原因發(fā)熱>38℃、盜汗、半年內(nèi)體重減輕10%以上)、結(jié)外侵犯(<2處或≥2處)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、RDW、AMC、血清β2微球蛋白(B2-MG)、白蛋白(Alb)、是否合并貧血(男性Hb<120 g/L,女性Hb<110 g/L)，乳酸脫氫酶值(LDH)及OS率，計(jì)算NLR。收集健康者的臨床資料，包括AMC、NLR、RDW。

(2)治療方案：240例B-NHL患者中187例(78%)采用4個(gè)療程R-CHOP/CHOP方案或類似方案，87例(36%)采取化療聯(lián)合放療方案，31例(13%)采取手術(shù)聯(lián)合化療方案，12例(5%)采用手術(shù)聯(lián)合化療和放療，110例(46%)患者僅進(jìn)行化療治療。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)表示；計(jì)數(shù)資料以例和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。AMC、NLR、RDW的最佳截取值通過繪制受試者工作特征(ROC)曲線獲得，單因素分析采用Kaplan-Merier曲線分析，多因素分析采用cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.AMC、NLR、RDW的ROC曲線分析結(jié)果及分組情況：將240例B-NHL患者與122例健康者的AMC、NLR、RDW進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果見表1。根據(jù)結(jié)果將NLR≥2.64的B-NHL患者作為高NLR組(135例)，NLR<2.64作為低NLR組(105例)；AMC≥0.54×109/L的B-NHL患者作為高AMC組(137例)，AMC<0.54×109/L者作為低AMC組(103例)；RDW≥13.75%者的B-NHL患者作為高RDW組(109例)，RDW<13.75%者作為低RDW組(131例)。

表1 AMC、NLR、RDW的ROC曲線分析結(jié)果

2.240例B-NHL患者的臨床資料：240例B-NHL患者的臨床資料見表2。

表2 240例B-NHL患者的臨床資料

3.AMC、NLR及RDW與B-NHL患者OS率的關(guān)系：高AMC組患者的1年、3年、5年OS率均低于低AMC組；高NLR組患者的1年、3年、5年OS率均低于低NLR組；高RDW組患者的1年、3年、5年OS率均低于低RDW組(P<0.05)。整體高值組生存率較低值組生存率低，預(yù)后差。見圖1、表3。

表3 240例B-NHL患者1年、3年、5年OS率及平均生存時(shí)間比較

4、影響B(tài)-NHL患者OS的單因素及多因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果顯示，年齡、臨床分期、ECOG標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分、合并貧血、β2-MG水平、LDH水平、AMC、NLR、RDW、Alb水平是B-NHL患者OS的影響因素(P<0.05)。將單因素分析結(jié)果中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示年齡≥60歲(OR=1.029，95%CI1.007～1.051，P=0.008)、ECOG評(píng)分≥2分(OR=2.305，95%CI1.285～4.316，P=0.005)]是影響B(tài)-NHL患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

討 論

淋巴瘤是血液系統(tǒng)常見腫瘤類型之一，近年來惡性淋巴瘤已經(jīng)成為發(fā)病率最高的血液-淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。一直以來，關(guān)于惡性腫瘤的預(yù)后因素的研究都是臨床重點(diǎn)，本研究將探索影響B(tài)-NHL患者預(yù)后的相關(guān)因素。

近年來，不斷有學(xué)者提出腫瘤與炎癥反應(yīng)之間存在聯(lián)系，腫瘤產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，繼而影響造血系統(tǒng)的改變，包括白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等，而粒細(xì)胞系統(tǒng)、紅細(xì)胞系統(tǒng)和巨核細(xì)胞系統(tǒng)反過來與腫瘤微環(huán)境相互作用，加重腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長或轉(zhuǎn)移，影響腫瘤患者預(yù)后[3-4]。

圖1 240例B-NHL患者Kaplan-Merier曲線生存分析結(jié)果

單核細(xì)胞來源于巨核細(xì)胞系，其影響對(duì)腫瘤患者預(yù)后的機(jī)制可能是在腫瘤微環(huán)境中，單核細(xì)胞可以分化成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)，TAM通過分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)促進(jìn)血管新生和腫瘤細(xì)胞的生長，分泌各種蛋白酶和蛋白酶激活劑，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移,而且腫瘤微環(huán)境中造血調(diào)節(jié)因子和細(xì)胞炎性因子，促進(jìn)AMC增多，同樣使宿主免疫力受到抑制，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的生存能力[5-7]。

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞來源于白細(xì)胞系。關(guān)于NLR對(duì)腫瘤的影響，有研究顯示中性粒細(xì)胞可抑制淋巴細(xì)胞的活性和T細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而抑制免疫系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，且中性粒細(xì)胞細(xì)胞可以促進(jìn)分泌各種增殖因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，形成促腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境，有助于腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲[8-9]。而淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的組成部分，淋巴細(xì)胞減少時(shí)機(jī)體免疫系統(tǒng)受損，抑制腫瘤細(xì)胞生長的能力減弱，腫瘤細(xì)胞更活躍，易轉(zhuǎn)移和侵襲。

RDW是與紅系相關(guān)的參數(shù)，RDW越高，腫瘤患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)越重，RDW是反映機(jī)體炎癥、免疫、基礎(chǔ)狀況的指標(biāo)[10]，目前尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)可解釋RDW對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，有待進(jìn)一步探索。

在多種實(shí)體腫瘤或惡性血液疾病如食管癌[11]、胃癌[12]、卵巢癌[13]、肺癌[14-15]、骨髓瘤[16]、NK細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤[17]等腫瘤中分析得出，RDW、AMC或NLR越高的患者，生存時(shí)間越短，預(yù)后越差。有研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，AMC、NLR、RDW升高是影響腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)然未來的研究方向可能是研究其作用機(jī)制或作用靶點(diǎn)等相關(guān)問題，以期指導(dǎo)臨床治療等。除了在腫瘤中，目前有研究報(bào)道在糖尿病患者中，NLR與糖尿病的急性或慢性并發(fā)癥相關(guān)，NLR也作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)早期糖尿病腎病的發(fā)生[18-19]，雖然在本研究中并未得出AMC、NLR或RDW是影響B(tài)-NHL患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但在單因素分析結(jié)果顯示，高值組患者明顯比低值組患者的1年、3年、5年OS率低，且平均生存時(shí)間也明顯更短，提示高值組生存時(shí)間短，預(yù)后更差。這3項(xiàng)指標(biāo)在臨床上用來評(píng)估B-NHL患者的預(yù)后在一定程度上具有指導(dǎo)意義。

治療前AMC、NLR、RDW可多次進(jìn)行檢測(cè)，在臨床實(shí)踐中用來評(píng)估B-NHL患者預(yù)后有一定意義。但本研究僅為單中心小樣本回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，未來期望進(jìn)一步完善多中心大樣本研究的可能，以證實(shí)本試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。