張 錦 石程程 黃小雨 肖成華

煙霧病(MMD)是一種特殊的腦血管疾病，其特征是雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及其主要分支慢性進(jìn)行性狹窄或閉塞，并伴有顱底煙霧樣異常血管的形成。目前為止，MMD的潛在發(fā)病機(jī)制仍未完全闡明[1]?，F(xiàn)在對(duì)于MMD的研究主要集中在其治療和預(yù)后，關(guān)于代謝異常和MMD之間的關(guān)系卻證據(jù)有限[2, 3]。

血清尿酸(SUA)是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。目前關(guān)于SUA與腦血管疾病之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議[4,5]。有研究表明SUA具有神經(jīng)保護(hù)功能，然而還有研究表明SUA水平的升高和腦血管的發(fā)生率呈正相關(guān)[6,7]。另一項(xiàng)研究證實(shí)，SUA是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素[8]。纖維蛋白原(FIB)是一種凝血因子，可以加速血栓形成過(guò)程，也可以作為炎癥的標(biāo)志[9]。有前瞻性研究表明，F(xiàn)IB濃度的升高與總腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，是顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)因素[10,11]。總之，SUA和FIB在腦血管病的病理生理過(guò)程中起著極其重要的作用。本研究旨在探討在成人MMD患者中，SUA與FIB是否獨(dú)立相關(guān)。SUA和FIB之間的關(guān)系可能會(huì)幫助預(yù)測(cè)與MMD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的進(jìn)行性腦血管狹窄或閉塞。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2015～2020年徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的成人MMD患者115例，其中男性49例，女性66例，均符合MMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除相關(guān)不符合患者[12]。所有獲得的影像學(xué)圖像均由兩名神經(jīng)影像學(xué)專(zhuān)家采取完全隨機(jī)閱讀的方式對(duì)影像資料按照MMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲審，如若有爭(zhēng)議，則由兩位專(zhuān)家通過(guò)協(xié)商判斷達(dá)成一致?；颊呒敖H屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲，性別不限；②磁共振血管成像(MRA)、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像(CTA)或數(shù)字血管造影(DSA)顯示頸內(nèi)動(dòng)脈末端或大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈起始部狹窄或閉塞；③顱內(nèi)出現(xiàn)異常血管網(wǎng)；④病變呈雙側(cè)性改變；⑤能夠配合相關(guān)檢查，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①單側(cè)病變；②明確診斷有動(dòng)脈粥樣硬化、腦炎、腦膜炎、腦腫瘤、顱腦創(chuàng)傷、顱腦及自身免疫性疾病(如甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、結(jié)節(jié)性周?chē)鷦?dòng)脈炎、干燥綜合征等)引起的類(lèi)似“煙霧血管” 變化者；③合并有心臟、肺、肝臟、腎臟功能不全者。

2.研究方法：臨床資料的收集包括性別、年齡、個(gè)人史(吸煙、飲酒)等?；颊呷朐汉蟛杉崭雇庵莒o脈血，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清尿酸(SUA)、纖維蛋白原(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)等指標(biāo)。

結(jié) 果

1.根據(jù)SUA的四分位數(shù)比較MMD患者的基線資料：不同SUA水平MMD患者基線資料比較結(jié)果詳見(jiàn)表1。不同尿酸組間患者的年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、FBG、HbA1c、TC、LDL等指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而在SUA值最高的組(Q4組)患者則具有更高的TG及FBG水平(P<0.05)，高密度脂蛋白的水平則相反(P>0.05)。

表1 不同SUA水平患者臨床資料比較

2.FIB的單變量分析：FIB的單變量分析結(jié)果詳見(jiàn)表2。FIB與臨床特征間的相關(guān)性經(jīng)一元線性回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IB與性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、FBG、HbA1c、TC、LDL之間無(wú)相關(guān)性，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與TG、SUA之間呈正相關(guān)(β>0,P<0.05)。

表2 FIB與臨床特征間的相關(guān)性分析

3.FIB水平與SUA相關(guān)性分析：SUA作為等級(jí)變量與FIB在不同模型中的相關(guān)性分析結(jié)果詳見(jiàn)表3。采用多元線性回歸分析對(duì)SUA與FIB之間的相關(guān)性進(jìn)行分析。模型1中校正性別、年齡后，SUA等級(jí)與FIB之間存在明顯的正向線性相關(guān)(P<0.05)，進(jìn)一步校正性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL等相關(guān)因素后，SUA與FIB之間依然存在明顯的正向線性相關(guān)(P<0.05)。

表3 SUA作為等級(jí)變量與FIB在不同模型中的相關(guān)性

討 論

本研究表明在調(diào)整其他協(xié)變量后，成人MMD患者SUA與FIB呈正相關(guān)。目前為止，MMD的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，其診斷基于特征性的血管造影結(jié)果。煙霧血管是擴(kuò)張的穿支動(dòng)脈，具有各種組織病理學(xué)改變，包括動(dòng)脈內(nèi)膜呈偏心性增厚，內(nèi)彈力層重復(fù)和斷裂，中膜平滑肌細(xì)胞增生，動(dòng)脈管腔的塌陷，纖維蛋白沉積以及血栓的形成。MMD是一種容易受到體內(nèi)外環(huán)境影響而導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙性疾病[13]。

既往研究表明，在中國(guó)人群中SUA濃度的升高與近端顱外動(dòng)脈狹窄顯著相關(guān)[14]。在中年女性中，SUA水平越高，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的風(fēng)險(xiǎn)就越高[15]。同時(shí)，血漿中高水平的FIB也是頸動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[16]。前瞻性研究表明，F(xiàn)IB濃度的升高與總腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10]。SUA可促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生氧自由基，導(dǎo)致血管壁發(fā)炎。高水平的SUA被認(rèn)為是脂肪組織中促進(jìn)炎性?xún)?nèi)分泌紊亂的媒介，這可能是導(dǎo)致脂代謝紊亂的重要因素之一[17]。在調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒史、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL等項(xiàng)目之后，筆者發(fā)現(xiàn)成人MMD患者SUA與FIB呈顯著正相關(guān)。因此猜測(cè)SUA和FIB之間在MMD中潛在致病機(jī)制可能是重疊的。

既往的研究很少將MMD與代謝異常(如肥胖和凝血失衡)聯(lián)系起來(lái)。目前，MMD動(dòng)脈內(nèi)膜病變的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但是血栓形成已被認(rèn)為是其致病因素。MMD的病理結(jié)果顯示顱內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜增厚通常是一種無(wú)泡沫細(xì)胞堆積和動(dòng)脈粥樣硬化成分的貧脂性纖維病變，且經(jīng)組織學(xué)證實(shí)MMD患者血栓大部分為白色血栓，主要由纖維蛋白物質(zhì)組成[18]。FIB是血液黏度和紅細(xì)胞聚集的主要決定因素，F(xiàn)IB水平升高可導(dǎo)致血管內(nèi)血流減少，通過(guò)增加血小板聚集速度和血小板反應(yīng)性而造成血液高凝狀態(tài)形成血栓，這提示FIB在MMD的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[19]。此外，SUA是一種與氧化應(yīng)激、炎癥和血栓前狀態(tài)相關(guān)的腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物[20]。SUA的升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板與單核細(xì)胞、紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞相互作用，釋放FIB、組織因子和其他介質(zhì)，引起動(dòng)脈狹窄及血栓的形成[21, 22]。以上結(jié)果表明在成人MMD患者中SUA與FIB的致病機(jī)制可能是重疊的。Liu等[23]也提出SUA的增高和FIB的異常增加相關(guān)血管疾病的發(fā)生率，這與本研究結(jié)果相符合。

本研究目前存在一定的局限性：①本研究中的代謝指標(biāo)均為外周血水平，而不是煙霧血管局部的水平；②本研究為一項(xiàng)橫斷面研究，缺乏動(dòng)態(tài)追蹤各個(gè)指標(biāo)的變化，樣本量相對(duì)較少，對(duì)納入分析的因素可能不夠全面。

綜上所述，本研究表明在成人MMD患者中SUA與FIB呈正相關(guān)，這可能預(yù)測(cè)與MMD的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的進(jìn)行性腦血管狹窄閉塞。在臨床實(shí)際工作中，臨床醫(yī)生接診煙霧病患者后應(yīng)密切關(guān)注SUA及FIB的水平,有助于預(yù)測(cè)MMD患者腦血管的進(jìn)行性狹窄閉塞，及時(shí)進(jìn)行積極的治療，使患者獲得理想的療效及預(yù)后。