朱曉光 王石沖 高婧 楊焱平 李永霞 姜家梅 封啟明

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓(DVT)和肺動脈栓塞(PE)，是多發(fā)傷患者圍手術期常見的并發(fā)癥之一。多發(fā)傷患者常合并多種增加VTE風險的疾病,如腦出血合并骨盆多發(fā)骨折、肝挫裂傷合并脊髓損傷等，常存在血栓形成和出血風險并存的情況，臨床上對此類患者何時抗凝往往較難把握。既往研究顯示，多發(fā)傷患者VTE發(fā)生率高達5%～58%[1-3]。

正確識別此類VTE高風險人群，早期診斷VTE并積極采取正確的預防措施至關重要。對多發(fā)傷患者VTE風險進行評估、篩查、診斷、個體化預防及治療，有助于預防血栓或延緩其進展，改善預后及降低醫(yī)療費用。

列線圖在多因素回歸模型(如Logistic回歸模型)的基礎上，根據(jù)模型中各個影響因素對結局變量影響程度的高低(回歸系數(shù)大小)，給每個影響因素的每個取值水平進行賦分，然后再將各個評分相加得到總評分，最后通過總評分與結局事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉換關系，從而計算出該個體結局事件的預測概率。列線圖較Logistic回歸模型更簡便、可靠、可視化。臨床醫(yī)生可以通過納入簡單、易獲取的原始臨床資料，實現(xiàn)在短時間內(nèi)對多發(fā)傷患者發(fā)生VTE的風險進行個體化預測，為臨床上早發(fā)現(xiàn)、早診斷PE 提供方法和依據(jù)，降低下肢DVT 患者并發(fā)致死性PE的風險。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月至2020年8月上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學科收治的多發(fā)傷患者臨床資料。納入標準:①多發(fā)傷，創(chuàng)傷嚴重程度(ISS)評分≥9分；②受傷24 h內(nèi)入院；③受傷1周內(nèi)至少行1次下肢靜脈B超檢查。排除標準:①既往有嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、凝血功能異常病史；②入院前1周曾口服抗凝、抗血小板藥物。

收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、基礎疾病(如高血壓、糖尿病、冠心病等)、致傷原因、凝血功能、手術方案等。收集VTE相關的臨床癥狀(如下肢疼痛腫脹、胸痛胸悶、紫紺等)及診斷相關信息，包括下肢血栓范圍(髂總靜脈、髂外靜脈、股靜脈、腘靜脈、腓靜脈、脛靜脈、肌間靜脈)、PE部位和范圍。

1.2 DVT分型評定標準及PE診斷方法

參照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》[4]，根據(jù)血栓發(fā)生部位可將DVT 分為周圍型、中央型及混合型。周圍型DVT指小腿肌肉靜脈叢(腘靜脈、腓靜脈、脛靜脈、肌間靜脈)血栓形成；中央型DVT指髂股靜脈(髂總靜脈、髂外靜脈、股靜脈)血栓形成；混合型DVT指全下肢深靜脈及肌肉靜脈叢內(nèi)均有血栓形成，即周圍型和中央型兩種類型同時存在。PE 診斷方法參照《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識(2015)》[5]。

1.3 VTE預防方案

參照上述指南和共識，納入本研究的患者VTE預防方式包括基礎預防、機械預防和藥物預防?；A預防包括抬高患肢、進行踝泵運動(包括踝關節(jié)屈伸和環(huán)繞運動)等。機械預防包括使用分級壓力彈力襪(GCS)和間歇性充氣加壓裝置(IPC)。臨床上最常用的抗凝藥物是低分子肝素。

1.4 統(tǒng)計學分析

計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗；正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(QL，QU)]表示，組間比較采用秩和檢驗。將住院期間VTE的發(fā)生(二分類結局指標)作為因變量，使用Logistic回歸分析VTE發(fā)生的高危因素。根據(jù)回歸分析結論繪制列線圖。采用R語言3.6.3版本統(tǒng)計建模軟件進行統(tǒng)計分析。將是否發(fā)生VTE作為因變量，使用二元Logistic回歸分析VTE發(fā)生的危險因素，將是否有中心靜脈置管、機械通氣、抗凝治療方案、傷情特點等因素納入模型，并用向后逐步回歸法篩選差異有統(tǒng)計學意義的變量。根據(jù)回歸分析結論繪制列線圖后，使用Bootstrap自抽樣法，利用建模自身的數(shù)據(jù)來驗證模型的預測效果。利用Bootstrap自抽樣產(chǎn)生的新樣本評價列線圖模型的準確性，常用C統(tǒng)計量進行衡量，其值越接近于1說明列線圖的預測能力越準確。通過內(nèi)部驗證后模型預測結果是否與實際結果一致，評價列線圖的預測價值。

2 結果

本研究共納入患者138例，其中男103例(74.6%)，女35例(25.4%)，年齡(51.11±15.58)歲，BMI(23.10±8.38) kg·m-2；車禍傷100例(72.5%)，墜落傷29例(21.0%)，重物砸傷8例(5.8%)，其他暴力致傷1例(0.7%)；存在2型糖尿病9例(6.5%)，高血壓15例(10.9%)，冠心病1例(0.7%)，其他基礎疾病12例(8.7%)；ISS評分(24.14±8.7)分，ISS評分≥25分51例(33.3%)；頭頸簡明損傷評分(AIS)(0.93±1.29)分，胸部AIS評分(2.12±1.49)分，腹部AIS評分(0.94±1.31)分，骨盆和四肢AIS評分(2.92±1.13)分，體表AIS評分(0.21±0.60)分，面部AIS評分(0.29±0.71)分；VTE發(fā)病率40.6%(56例)，DVT發(fā)病率39.9%(55例，其中周圍型DVT 47例，混合型DVT 3例，中央型DVT 4例)，PE發(fā)病率3.6%(5例，其中4例患者存在DVT，1例患者為孤立性PE)。

VTE組患者ISS評分[(24.98±10.08)分]明顯高于非VTE組患者[(23.56±7.72)分]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。VTE組和非VTE組基本資料及臨床特點比較見表1。

表1 VTE組與非VTE組基本資料及臨床特點比較

所有患者中有51例ISS評分≥25分，其中VTE發(fā)病率高達72.5%(37例，其中4例患者DVT合并PE,1例患者為孤立性PE)。多發(fā)傷如脛腓骨骨折、踝部骨折患者往往難以配合進行踝泵運動等基礎預防措施；下肢外固定、脫套傷患者使用抗血栓壓力泵等設備進行機械預防存在困難。部分患者處于腦出血急性期，存有藥物抗凝出血風險大等情況。本研究結果顯示，VTE組患者基礎抗凝、機械抗凝和藥物抗凝預防率均顯著低于非VTE組(P<0.05)(表2)。

表2 VTE組與非VTE組治療方案及創(chuàng)傷情況比較

將上述有統(tǒng)計學差異的變量納入二元Logistic 回歸分析方程，包括是否有中心靜脈置管、機械通氣、抗凝治療方案、傷情特點等，探究VTE發(fā)生可能的危險因素等，并用向后逐步回歸法篩選出差異有統(tǒng)計學意義的指標。Logistic回歸分析結果顯示，下肢制動、存在藥物抗凝禁忌證、機械通氣、胸部AIS評分>3分、四肢和骨盆AIS評分>3分是VTE發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)(表3)。使用Hosmer and Lemeshow test檢驗Logistic回歸模型的擬合優(yōu)度，結果顯示P值不小于檢驗水準(即P>0.05)，認為當前數(shù)據(jù)中的信息已經(jīng)被充分提取，模型擬合優(yōu)度較高。

表3 VTE危險因素二元Logistic回歸分析結果

將下肢制動、存在藥物抗凝禁忌證、機械通氣、胸部AIS評分>3分、四肢和骨盆AIS評分>3分等5個自變量構建列線圖模型。利用R語言軟件可視化處理模型得到列線圖(圖1)。臨床上可根據(jù)下肢制動、存在藥物抗凝禁忌證、機械通氣、胸部AIS評分>3分、四肢和骨盆AIS評分>3分等5個易獲取的指標，以可視化、個體化量化方式評估多發(fā)傷患者發(fā)生VTE的風險。例如：56歲女性多發(fā)傷患者診斷為“肋骨多發(fā)骨折、肺挫傷、左脛腓骨下端骨折”，下肢制動，無藥物抗凝禁忌證，未使用機械通氣，胸部AIS評分>3分，下肢AIS評分<2分，根據(jù)圖1列線圖評分為75分，發(fā)生VTE的風險為24%。

圖1 多發(fā)傷患者VTE風險預測列線圖

上述列線圖模型ROC曲線下的面積(AUC)為0.931，95%CI為0.890～0.973。AUC作為數(shù)值可以直觀地評價分類器好壞，值越趨近于1，模型區(qū)分度越好，提示列線圖模型具有良好的預測準確性。經(jīng)Bootstrap自抽樣法內(nèi)部驗證后模型預測結果與實際結果一致，表明列線圖模型預測多發(fā)傷患者VTE發(fā)生概率與觀察人群實際發(fā)生VTE的情況有良好一致性，校準圖顯示列線圖與參考線有良好的合度(圖2)，表明該列線圖模型預測多發(fā)傷患者VTE發(fā)生率與觀察人群實際VTE發(fā)生率有良好一致性。

圖2 多發(fā)傷患者VTE風險預測模型校準圖

3 討論

靜脈壁損傷、靜脈血流淤滯和血液高凝狀態(tài)是DVT的高危因素。創(chuàng)傷可直接或間接導致靜脈血管壁破裂或刺激，制動、臥床、癱瘓及出血性休克容易導致靜脈血流瘀滯，創(chuàng)傷止血機制使創(chuàng)傷患者血液處于高凝狀態(tài)。多發(fā)傷患者存在上述高危因素，是VTE發(fā)生的高危人群。然而，多發(fā)傷患者傷情復雜，可能存在腦出血、下肢骨折、軟組織脫套等情況，影響基礎抗凝、機械抗凝和藥物抗凝的實施，進一步增加VTE的風險。本研究結果提示，隨著創(chuàng)傷嚴重程度的加重，VTE發(fā)病率增高，ISS評分≥25分的嚴重創(chuàng)傷患者VTE發(fā)病率高達82.6%。

VTE早期識別、早期診斷和規(guī)范治療可有效降低圍手術期風險。既往研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)傷患者單純根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查早期識別VTE并不可靠。Knudson等[6]報道76%的多發(fā)傷患者DVT并無典型臨床癥狀。臨床上最常使用的VTE風險評估及篩查是監(jiān)測患者血清D-二聚體水平。然而，D-二聚體敏感度高、特異度低的特點決定了D-二聚體是一種篩查性檢查，D-二聚體陰性可以排除VTE，而D-二聚體陽性需要進一步結合影像學檢查、臨床癥狀及體征等綜合評估才能獲得準確診斷[7-10]。既往有大量研究證實，D-二聚體在創(chuàng)傷患者中的升高缺乏特異性。納入本研究的多發(fā)傷患者中95%的患者出現(xiàn)D-二聚體升高，VTE組和非VTE組D-二聚體水平未見顯著性差異。由此可見，單純根據(jù)凝血指標評估患者VTE風險并不可靠，有必要通過病史、創(chuàng)傷程度及臨床體征等將患者分成不同的危險層。

目前國際上廣泛采用的VTE風險評估量表主要有Wells 評分和修正的Geneva 評分，兩個評分系統(tǒng)雖然都納入了DVT 癥狀和體征條目，但都不是針對多發(fā)傷患者的專用量表[11-13]。Caprini 血栓風險評估表(2005年)是目前公認的較為成熟的評估工具，它將危險等級劃分為4級，極高危級的分界值為≥5分[14-15]。絕大部分多發(fā)傷患者評分≥5分，無法再進行具體劃分。這將導致無法準確預測VTE發(fā)生風險，評分更高的患者可能得不到有效的預防措施。

創(chuàng)傷患者的VTE風險不僅包括了內(nèi)科患者所有風險，手術和創(chuàng)傷本身也是導致VTE的重要因素，且不同手術級別風險存在差異。因此，針對多發(fā)傷患者的VTE風險評分更為復雜。本研究通過構建Logistic回歸模型，根據(jù)模型中各個影響因素對結局變量的影響程度高低(回歸系數(shù)大小)，給每個影響因素的每個取值水平進行賦分，然后再將各個評分相加得到總評分，最后通過總評分與結局事件發(fā)生概率之間的函數(shù)轉換關系，從而計算出該個體結局事件的預測概率。相比傳統(tǒng)Logistic回歸分析或相關性分析，列線圖預測模型無需進行繁瑣的公式計算即可對每位患者VTE風險進行個體化評估。列線圖將復雜的回歸方程轉變?yōu)楹唵吻铱梢暬膱D形，使預測模型的結果具有可讀性和較高的使用價值。

綜上所述，多發(fā)傷患者是VTE發(fā)生的高危人群，隨著ISS評分的增加，VTE發(fā)病率上升。下肢制動、存在藥物抗凝禁忌證、機械通氣、胸部AIS評分>3分、四肢和骨盆AIS評分>3分是多發(fā)傷患者發(fā)生VTE的獨立危險因素?；谏鲜鑫ｋU因素建立的列線圖預測模型可實現(xiàn)對多發(fā)傷患者個體化、可視化的圖形預測。雖然本研究納入了大樣本數(shù)據(jù)，研究結果具有一定的可信度，但仍需多中心前瞻性研究驗證。