常金明 朱 光

對(duì)于NSCLC患者化療后發(fā)生骨髓抑制的影響因素已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，但目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的炎性標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)NSCLC患者出現(xiàn)的骨髓抑制。全身性炎性反應(yīng)(systemic inflammatory response,SIR)的標(biāo)志物，例如血漿C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)或其成分已顯示在癌癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[1,2]。但使用 NLR、PLR、LMR這些生物學(xué)標(biāo)志物的證據(jù)作為NSCLC患者在化療前的預(yù)測(cè)指標(biāo)，與患者出現(xiàn)骨髓抑制相關(guān)性的證據(jù)仍舊有限。

身體的炎性反應(yīng)反映在各種生化和血液學(xué)指數(shù)中，而NLR、LMR和PLR被認(rèn)為是炎癥過(guò)程的可靠標(biāo)志物，體現(xiàn)了機(jī)體系統(tǒng)性炎癥的水平，并且NLR、LMR和PLR已被確立為包括NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤類(lèi)型OS惡化相關(guān)的強(qiáng)預(yù)后標(biāo)志物[3～10]。Luo等[11]針對(duì)年齡為18～79歲的5969例健康漢族人群進(jìn)行的回顧性研究表明，NLR、LMR、PLR具有作為臨床檢驗(yàn)常用指標(biāo)的價(jià)值，用于常規(guī)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)報(bào)告，并且給出了正常人的參考間隔，NLR、PLR(18～64歲)、PLR(65～79歲)、LMR的取值區(qū)間分別為0.88～4.00、49～198、42～187、2.63～9.90[11]。陳偉等[12]的一項(xiàng)研究表明，術(shù)前血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化具有預(yù)測(cè)骨髓抑制的潛在價(jià)值。NLR、LMR、PLR作為標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試，簡(jiǎn)單、廉價(jià)、易于測(cè)量且可重復(fù)測(cè)試，可以在日常工作中輕松執(zhí)行，而進(jìn)行骨髓抑制的評(píng)價(jià)同樣需要使用相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)，并且骨髓抑制的發(fā)生嚴(yán)重影響腫瘤患者的預(yù)后，因此NSCLC術(shù)后患者接受化療前的這些炎性指標(biāo)與其化療后發(fā)生骨髓抑制的關(guān)系就值得深入探討。

本研究評(píng)價(jià)了患者第1輪化療前SIR的3種生物學(xué)標(biāo)志物(NLR、LMR、PLR)的數(shù)值，并與研究得出的正常人的取值區(qū)間做比較，分析其與化療后出現(xiàn)骨髓抑制的相關(guān)性，并探討其作為NSCLC患者一線化療后出現(xiàn)骨髓抑制的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床患者化療前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供參考，減少以及避免患者化療后發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

資料與方法

1.研究對(duì)象：回顧性選取2017年1月～2020年11月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院胸外科收治的Ⅰ～Ⅳ期的NSCLC手術(shù)患者，并在其中篩選出初次接受一線鉑類(lèi)化療的患者。采集患者術(shù)后首次化療時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤分期、病理類(lèi)型、采取的化療藥物方案等，以及進(jìn)行第一周期化療開(kāi)始前1周內(nèi)和化療結(jié)束期間的血象指標(biāo)。納入滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)條件的NSCLC術(shù)后患者60例，均為初次接受一線化療,其中男性44例，女性16例，患者年齡44～74歲，平均年齡60.28±6.66歲；出現(xiàn)骨髓抑制患者19例。

2.入組標(biāo)準(zhǔn)：①明確的組織病理學(xué)確診為NSCLC；②有完善的影像學(xué)檢查用于腫瘤分期評(píng)價(jià)；③腫瘤分期包括Ⅰ～Ⅳ期接受化療的患者；④未接受過(guò)其他的抗腫瘤治療(包括化學(xué)治療、生物治療、放射治療、靶向治療及中藥治療)；⑤有完善的化療前1周內(nèi)和化療后來(lái)自鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科的檢測(cè)結(jié)果可用于NLR、LMR、PLR、ALI及是否發(fā)生骨髓抑制準(zhǔn)(即血紅蛋白<110.0g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109g/L、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<2.0g/L或血小板計(jì)數(shù)<100 g/L)的評(píng)價(jià)；⑥KPS評(píng)分>80。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后組織學(xué)病理顯示為非NSCLC(如小細(xì)胞肺癌)；②合并其他類(lèi)型腫瘤；③合并血液系統(tǒng)疾??；④合并自身免疫系統(tǒng)疾??；⑤合并乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；⑥既往長(zhǎng)期接受激素類(lèi)藥物治療；⑦治療前腫瘤分期評(píng)價(jià)不足；⑧缺乏鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科血常規(guī)檢測(cè)結(jié)果用于評(píng)價(jià)NLR、LMR、PLR；⑨采集血常規(guī)時(shí)有感染性發(fā)熱或使用激素。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s確切概率法；危險(xiǎn)因素的單因素分析采用單因素Logistic回歸分析，對(duì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元Logistic回歸進(jìn)行多因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.NSCLC術(shù)后患者初次化療出現(xiàn)骨髓抑制的一般資料分析：年齡、性別、病理類(lèi)型、白蛋白、LMR這些指標(biāo)在發(fā)生與未發(fā)生骨髓抑制患者間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，腫瘤分期、PLR、NLR在NSCLC術(shù)后患者初次化療后發(fā)生與未發(fā)生骨髓抑制之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 NSCLC術(shù)后患者初次化療后出現(xiàn)骨髓抑制影響因素的一般資料分析[n(%)]

非腺癌包括鱗癌、大細(xì)胞癌、支氣管肺泡癌等;其他藥物聯(lián)合鉑類(lèi)包括培美曲賽、吉西他濱、紫杉醇;PLR的取值范圍為兩個(gè)年齡段上下限的中位值;“-”為Fisher確切概率法

2. NSCLC術(shù)后患者初次化療出現(xiàn)骨髓抑制的相關(guān)因素分析：以化療結(jié)束后是否出現(xiàn)骨髓抑制為因變量，以年齡、性別、腫瘤分期、白蛋白、化療藥物方案、PLR、NLR、LMR為自變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤分期、PLR與患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制相關(guān)(P<0.05)。腫瘤分期及PLR的OR>1,提示其與患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制呈正相關(guān)(表2)。對(duì)患者年齡、化療藥物方案、腫瘤分期、LMR、NLR、PLR進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤分期(OR=2.791，P=0.037)、PLR(OR=8.404，P=0.017)、NLR(OR=0.078，P=0.040)是患者初次化療后出現(xiàn)骨髓抑制的影響因素，而年齡、化療藥物方案、LMR與NSCLC術(shù)后患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表2 NSCLC術(shù)后患者初次化療后出現(xiàn)骨髓抑制影響因素的單因素Logistic回歸分析

表3 NSCLC術(shù)后患者初次化療后出現(xiàn)骨髓抑制影響因素的多因素Logistic回歸分析

討 論

近年來(lái)肺癌的發(fā)生率及病死率均居我國(guó)惡性腫瘤的首位，并且也是世界范圍內(nèi)與癌癥相關(guān)死亡的主要原因[13]?；熥鳛镹SCLC患者術(shù)后的常規(guī)輔助治療方式，其整體預(yù)后仍不理想，骨髓抑制是常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致感染、出血并發(fā)癥發(fā)生率和病死率增加，并限制藥物劑量和給藥頻率。因此，事先了解患者的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)與出現(xiàn)化療后骨髓抑制的關(guān)系，可以提前采取預(yù)防措施，對(duì)于盡量減少癌癥治療的不良反應(yīng)至關(guān)重要。

在一項(xiàng)收集了327例NSCLC患者的研究中表明，PLR升高預(yù)示著手術(shù)治療的NSCLC患者，尤其是接受輔助化療的NSCLC患者的預(yù)后不良[14]。本研究將得到的PLR指標(biāo)與正常人的參考間隔(45.5～192.5)做比較，結(jié)果顯示NSCLC術(shù)后患者接受初次化療前的PLR高于參考范圍是患者化療后發(fā)生骨髓抑制的危險(xiǎn)因素。Yi等[15]的一項(xiàng)關(guān)于68例NSCLC患者的回顧性分析表明，NLR可能是預(yù)測(cè)一線化療的結(jié)局和反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物。NLR的升高與腫瘤進(jìn)展以及預(yù)后不良有關(guān)，治療前的 NLR水平較高通常提示腫瘤患者預(yù)后不良[16,17]。本研究所得結(jié)果中PLR相對(duì)于NLR的OS更為顯著，而也有研究結(jié)果表明，PLR的特點(diǎn)是術(shù)前預(yù)測(cè)值最高[18]。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤分期、PLR、NLR是NSCLC術(shù)后患者首次接受化療后出現(xiàn)骨髓抑制的危險(xiǎn)因素。而患者年齡、化療藥物方案、LMR與NSCLC術(shù)后患者初次接受化療出現(xiàn)骨髓抑制之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

一項(xiàng)回顧性分析了2149例化療后NSCLC患者的研究報(bào)道稱(chēng)，年齡、化療方案、TNM分期均為影響骨髓抑制發(fā)生的關(guān)鍵因素，但本研究結(jié)果顯示化療方案、年齡與發(fā)生骨髓抑制之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與此項(xiàng)篩選統(tǒng)計(jì)的樣本結(jié)果中化療藥物的使用較單一所致[19]。相對(duì)而言，患者的造血功能隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，化療后出現(xiàn)骨髓抑制的概率相對(duì)增加，但本研究結(jié)果顯示年齡與NSCLC術(shù)后患者初次化療后出現(xiàn)骨髓抑制之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能因?yàn)榇隧?xiàng)研究的患者為接受肺癌根治手術(shù)患者，其行初次化療前自身恢復(fù)狀況相對(duì)較好，并且年齡相對(duì)較小，所以得出的結(jié)果在年齡方面沒(méi)有突出的關(guān)系，或也與樣本量較小有關(guān)。而腫瘤分期越晚的患者由于癌細(xì)胞的過(guò)度增殖更容易導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良狀況的發(fā)生，并且晚期患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率相對(duì)較高，骨髓造血系統(tǒng)更容易被侵犯破壞，出現(xiàn)骨髓抑制的概率便相對(duì)增高。

一項(xiàng)招募了488例早期NSCLC患者和500例健康者的研究表明，LMR與疾病狀態(tài)和基于鉑的一線化療的治療反應(yīng)相關(guān)，并且LMR降低可能是疾病狀態(tài)的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，對(duì)一線鉑類(lèi)化學(xué)療法的不良反應(yīng)以及NSCLC患者的生存期較差[20]。本研究結(jié)果顯示，LMR并非NSCLC術(shù)后患者初次接受一線鉑類(lèi)化療后出現(xiàn)骨髓抑制的影響因素，這可能與樣本包括腫瘤的4個(gè)分期，而非針對(duì)早期NSCLC患者有關(guān)，需要更多的包含所有分期的NSCLC術(shù)后接受化療的患者的臨床信息予以進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，PLR、NLR與NSCLC術(shù)后患者首次化療后出現(xiàn)骨髓抑制的相關(guān)性比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且PLR相對(duì)于NLR有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。由于本研究回顧性收集的病例數(shù)較少，未來(lái)可進(jìn)一步開(kāi)展隊(duì)列研究，探尋其與患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制的因果聯(lián)系，以及其可最終成為應(yīng)用于臨床的血液學(xué)指標(biāo)。