李霂 徐勝前 縱何香 滕玉竹 李婉君 陳可銘 王聰 王健雄

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)等風(fēng)濕免疫病為困擾人類健康的一大類慢性疾病，患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉、皮膚黏膜乃至多系統(tǒng)損害，常因疾病導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，喪失勞動力、生活自理能力，甚至危及生命等嚴(yán)重后果。近年來，隨著對風(fēng)濕免疫性疾病的深入認(rèn)識，對該病的治療也有了長足進(jìn)步，總體預(yù)后較前明顯好轉(zhuǎn)。但因為治療中需使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質(zhì)激素(GC)及免疫抑制劑等，藥物不良反應(yīng)成為治療過程中不可忽視的問題，胃腸道不良反應(yīng)是其中最為常見的表現(xiàn)之一。為了進(jìn)一步了解胃腸道風(fēng)險因素的流行病學(xué)特征，更好地預(yù)防胃腸道不良事件的發(fā)生，現(xiàn)對我科門診患者的胃腸道危險因素的流行病學(xué)特征進(jìn)行調(diào)查。

對象與方法

1.對象：對2019年7月1日～31日于我科門診就診的936例患者進(jìn)行胃腸道危險因素問卷調(diào)查，其中男235例(25.1%)，女701例(74.9%)，年齡7～90歲，平均年齡(46.84±15.11)歲；RA 268例(28.6%，RA組)，SLE 205例(21.9%，SLE組)，其他彌漫性結(jié)締組織病(包括干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、炎性肌病、血管炎、未分化結(jié)締組織病等)159例(17.0%)，SpA(包括強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎等)122例(13.0%)，骨關(guān)節(jié)炎(OA)101例(10.8%，OA組)，痛風(fēng)39例(4.2%)，其他疾病(纖維肌痛綜合征、椎間盤突出癥、肩周炎、腱鞘炎等)42例(4.5%)。

2.方法：采用問卷調(diào)查方式收集患者一般資料和臨床資料，胃腸道危險因素包括[1]：(1)年齡≥60歲；(2)有消化道出血/穿孔或消化道潰瘍史；(3)使用抗凝藥物；(4)正在使用高劑量NSAIDs(藥物最大推薦劑量)；(5)使用GC；(6)使用低劑量(≤300 mg/d)阿司匹林(ASA)；(7)幽門螺桿菌(Hp)感染；(8)酗酒；(9)吸煙。根據(jù)胃腸道危險因素存在的數(shù)量進(jìn)行風(fēng)險分層[1]：高風(fēng)險：有胃腸道出血史、使用抗凝藥物或同時存在上述危險因素中的3項；中風(fēng)險：具備上述危險因素中任何1項危險因素；低風(fēng)險：不具備上述胃腸道危險因素中任何危險因素。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05有差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.936例患者各胃腸道危險因素發(fā)生情況：936例患者中，年齡≥60歲205例(21.9%)，有消化性潰瘍史99例(10.6%)，曾使用抗凝藥物9例(1.0%)，曾使用NSAIDs 387例(41.3%)，曾使用GC 527例(56.3%)，曾使用低劑量ASA 109例(11.6%)，曾感染Hp 4例(0.4%)，吸煙51例(5.4%)，酗酒10例(1.1%)。

2.936例患者不同胃腸道風(fēng)險分布情況：936例患者中，低風(fēng)險54例(5.8%)；中風(fēng)險795例(84.9%)，其中存在1項胃腸道危險因素466例(49.8%)，存在2項胃腸道危險因素329例(35.1%)；高風(fēng)險(存在至少3項胃腸道危險因素)87例(9.3%)。

3.936例患者用藥情況：曾使用抗凝藥物、NSAIDs、GC或低劑量ASA任何1項644例(68.8%)，曾使用其中兩項及以上191例(20.4%)，其中使用NSAIDs和GC聯(lián)合治療87例(9.3%)，而未曾使用上述4種藥物僅101例(10.8%)。

4.RA組和SLE組患者胃腸道危險因素分布情況比較：RA組年齡≥60歲、曾使用NSAIDs、NSAIDs聯(lián)合GC患者比例高于SLE組(P<0.001)，曾使用抗凝藥物、GC、低劑量ASA患者比例低于SLE組(P<0.01)。見表1。

表1 RA組和SLE組患者胃腸道危險因素分布情況比較[例，(%)]

5.RA組和SLE組患者胃腸道危險因素數(shù)量比較：表現(xiàn)為RA組患者較SLE組患者存在更高比例的高風(fēng)險胃腸道危險因素(χ2=12.019，P=0.017)。見表2。

表2 RA組和SLE組患者胃腸道危險因素數(shù)量比較[例，(%)]

6.RA組和OA組患者胃腸道危險因素數(shù)量比較：RA組使用GC、NSAIDs聯(lián)合GC的患者比例均高于OA組(P<0.001)。見表3。RA患者和OA患者胃腸道危險因素數(shù)量的構(gòu)成比比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=39.390，P<0.001)，表現(xiàn)為RA組患者較OA組患者存在更高比例的高風(fēng)險胃腸道危險因素。見表4。

表3 RA組和OA組患者胃腸道危險因素分布情況比較[例，(%)]

表4 RA組和OA組患者胃腸道危險因素數(shù)量比較[例，(%)]

7.SpA組、RA組及OA組患者胃腸道危險因素分布情況比較：SpA組使用NSAIDs、吸煙及酗酒患者比例均高于RA組及OA組(P<0.05)，見表5、6。

表5 SpA組和RA組患者胃腸道危險因素分布情況比較[例，(%)]

表6 SpA組和OA組患者胃腸道危險因素分布情況比較[例，(%)]

討 論

本研究結(jié)果顯示，94.2%的風(fēng)濕免疫科門診患者存在中度以上胃腸道危險因素，而其中藥物相關(guān)的胃腸道危險因素占89.2%。因此，藥物相關(guān)的胃腸道危險因素在臨床工作中需要引起風(fēng)濕免疫科醫(yī)生和患者的重視。

NSAIDs和GC是風(fēng)濕免疫性疾病的治療中非常重要的藥物，在國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估協(xié)會(ASAS/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)推薦的強直性脊柱炎(AS)治療措施中，NSAIDs被推薦作為治療疼痛和晨僵的一線藥物[2-3]。有研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs可有效降低AS患者的C反應(yīng)蛋白(CRP)水平和巴氏強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)評分，改善疼痛癥狀和巴氏強直性脊柱炎功能指數(shù)(BASFI)[4]。具有高水平紅細(xì)胞沉降率(ESR)、CRP及ASDAS的AS患者在連續(xù)使用NSAIDs后其影像學(xué)進(jìn)展被有效抑制[5]。而GC可以通過與GC受體-GR的結(jié)合，抑制磷脂酶A2活性，減少白三烯和血小板活化因子等多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的形成，從而起到控制炎癥的作用[6]。

在臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，藥物不良事件(ADE)的發(fā)生率較高，胃腸道癥狀在所有藥物不良反應(yīng)中占15.7%[7]。而ADE的發(fā)生率排名前5的藥物種類中就包括GC和NSAIDs[8]。本研究結(jié)果顯示，在風(fēng)濕免疫科患者中存在中度以上胃腸道風(fēng)險患者比例高達(dá)94.2%，其中尤以NSAIDs和GC使用為著。藥物通過直接腐蝕黏膜或改變黏膜的免疫及局部環(huán)境導(dǎo)致黏膜損害或加劇原有損害[9]。研究發(fā)現(xiàn)，長期服用NSAIDs患者消化道潰瘍發(fā)生率達(dá)25%，如患者既往有消化性潰瘍病史，則發(fā)病率可達(dá)50%[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)患者服用ASA 16分鐘和30分鐘后，電鏡下可見其正常光滑完整的胃黏膜小凹之間出現(xiàn)凹凸不平的蜂巢狀損傷及黏膜表面的空心狀改變[12]。而GC可抑制黏液合成、促進(jìn)胃蛋白酶合成和分泌，并可減慢胃黏膜細(xì)胞生長速度從而導(dǎo)致局部潰瘍愈合延遲[6]?？诜礼C可使胃潰瘍風(fēng)險增加2.4倍[13]，上消化道出血或穿孔風(fēng)險增至43%[14]。同時有研究發(fā)現(xiàn)藥源性胃腸道損害不僅限于胃黏膜，食道、小腸及大腸同樣可以出現(xiàn)不同種類的損傷[15]。

在2013年消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范中，將NSAIDs-潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險等級分為高風(fēng)險(曾有特別是近期發(fā)生潰瘍并發(fā)癥;存在2個以上危險因素)、中風(fēng)險(年齡>65歲；高劑量NSAIDs和ASA治療、或聯(lián)用兩種以上NSAIDs；有潰瘍病史但無并發(fā)癥；聯(lián)用NSAIDs和阿司匹林、抗凝藥物或GC。4項中具有1～2項危險因素)和低風(fēng)險(無危險因素)[16]。而GC相關(guān)消化道損傷的風(fēng)險因素包括：年齡>60歲；既往消化性潰瘍或消化道出血病史；聯(lián)合使用NSAIDs或抗凝藥物；合并其他炎癥性疾病；大劑量用藥(>30 mg/d潑尼松龍或等效劑量)；長療程用藥(>30天)；口服給藥；還包括Hp感染、吸煙、酗酒等[6-18]?；谝陨巷L(fēng)險分級，本研究結(jié)果顯示，936例患者中各胃腸道危險因素發(fā)生率分別為年齡≥60歲占21.9%，有消化性潰瘍史占10.6%，曾使用抗凝藥物占1.0%，曾使用NSAIDs占41.3%，曾使用GC占56.3%，曾使用低劑量ASA占11.6%，曾有Hp感染占0.4%，吸煙占5.4%，酗酒占1.1%。936例患者中僅有5.8%的患者無任何胃腸道危險因素(低風(fēng)險)，49.8%的患者存在1項胃腸道危險因素，35.1%的患者存在2項胃腸道危險因素，中風(fēng)險占比為84.9%，9.3%的患者存在至少3項胃腸道危險因素(高風(fēng)險)。不同疾病的患者中，RA患者的胃腸道風(fēng)險因素主要集中在高齡、NSAIDs的使用率高、NSAIDs和GC的聯(lián)合應(yīng)用率高；而SLE患者主要面臨的胃腸道風(fēng)險因素為GC的使用及抗凝和抗血小板聚集治療與GC的聯(lián)合應(yīng)用；SpA患者的胃腸道風(fēng)險因素主要是NSAIDs的使用率高及吸煙、酗酒等不良生活習(xí)慣。雖然本研究中OA患者中無胃腸道風(fēng)險的比例高于RA，但仍有81.2%的OA患者存在胃腸道風(fēng)險因素，其中中風(fēng)險占比為74.2%，高風(fēng)險占比為6.9%。同時有研究發(fā)現(xiàn)，93.4%的OA患者存在≥1項胃腸道風(fēng)險因素，高風(fēng)險患者比例高達(dá)60%以上[19]，高于本研究的結(jié)果。

從目前的臨床工作來看，藥源性胃腸道損害的防治工作還做得遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。首先，消化道損傷高?；颊哌M(jìn)行藥物預(yù)防的比例不足。既往研究發(fā)現(xiàn)30 015例接受ASA處方的患者中，僅3.46%接受了質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或胃黏膜保護(hù)劑預(yù)防消化道損傷[20]。其次，整體預(yù)防率偏低，對胃腸道黏膜保護(hù)關(guān)注尤為不足。研究發(fā)現(xiàn)，同時進(jìn)行胃保護(hù)治療的ASA服用者中，接受胃黏膜保護(hù)劑治療患者的比例僅為0.4%，遠(yuǎn)低于接受抑酸治療患者的比例[20]。而胃黏膜保護(hù)劑可以修復(fù)并重建黏膜下組織結(jié)構(gòu)，增加潰瘍S2期獲得率，改善愈合質(zhì)量、促進(jìn)癥狀快速緩解、加速潰瘍愈合、減少復(fù)發(fā)[21]。此外，臨床上對于藥源性下消化道損傷關(guān)注不足。近年來，相較于NSAIDs相關(guān)的上消化道并發(fā)癥，NSAIDs相關(guān)下消化道并發(fā)癥的發(fā)生率在逐年上升。研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs引起下消化道穿孔和出血的風(fēng)險與上消化道程度相似[22]。

綜上，在風(fēng)濕免疫科門診就診的患者中，94.2%存在中度以上胃腸道風(fēng)險，其中最為顯著的是藥物性因素，尤以GC和NSAIDs為主，單項胃腸道危險因素發(fā)生率最高者為GC使用(超過50%)，其次為NSAIDs使用(約40%)。因此，在為患者制定治療方案的同時，需嚴(yán)格評估患者的胃腸道危險因素，并根據(jù)患者危險因素的分級，為其加用合適的抑酸劑和胃腸黏膜保護(hù)治療以減少胃腸不良事件的發(fā)生。