梁劍晨 童佳兵 吳 迪 王小樂 高雅婷 李澤庚

1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230038；2. 安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)呼吸病防治研究所，安徽 合肥 230031；3. 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺，是一種以不可逆氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病。慢阻肺急性加重期(AECOPD)是慢阻肺患者死亡的重要原因，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重的負面影響[1]。因此，如何科學有效地治療AECOPD患者，具有十分重要的現(xiàn)實意義。中醫(yī)將COPD歸于“肺脹”“喘證”“咳嗽”的范疇。COPD病程長，反復發(fā)作，遷延不愈。COPD病程長，反復發(fā)作，遷延不愈。正所謂“久病必瘀”，血瘀貫穿于COPD的各個時期?！胺螢闅庵鳌?，久咳、久喘、久哮可導致COPD患者全臟腑虛損，反復感邪，氣行失暢，氣壅于肺，宜采用益氣活血法[2]。目前尚未見該選題的系統(tǒng)評價和Meta分析，因此，文章旨在采用循證醫(yī)學的方法，系統(tǒng)評價益氣活血法治療AECOPD患者的臨床療效和安全性，為其臨床運用提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①研究類型：益氣活血法治療AECOPD 的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)；②研究對象：臨床診斷符合AECOPD的患者，中醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標準(2011 年版)》[3]或其他國內(nèi)認可的診斷標準；西醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013 年修訂版)》[4]等國內(nèi)外認可的診斷標準；③干預措施：試驗組采用疏風解毒膠囊+西醫(yī)常規(guī)治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，吸氧，抗生素、祛痰劑、支氣管舒張劑、無創(chuàng)通氣、呼吸興奮劑等；④觀察指標：主要結(jié)局指標為臨床總有效率，次要結(jié)局指標有血氣分析、肺功能、炎性指標等。

1.2 排除標準 ①未隨機對照試驗，如經(jīng)驗綜述類、個案報道、動物及細胞基礎(chǔ)類研究等；②未采用益氣活血法進行干預；③非急性加重期的COPD患者；④數(shù)據(jù)缺失或明顯錯誤，文獻重復等。

1.3 檢索策略 計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方、維普(VIP)、SinoMed (CBM)、PubMed、Cochrane Library、Embase等數(shù)據(jù)庫，查找有關(guān)療AECOPD 的RCT，檢索時間為建庫以來至2019 年8月30 日。中文庫檢索詞 為“益氣活血”“益氣化瘀”“益氣通絡(luò)”“慢阻肺”“慢性阻塞性肺疾病”“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”“AECOPD”“COPD” 等，英文庫檢索詞為“yiqihuoxue”“yiqihuayu”“yiqitongluo”“invigorating qi and promoting blood circulation”“replenishing qi and activating blood”“chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“chronic obstructive airway disease”“Airflow Obstruction”“chronic airflow obstructions”“chronic airflow obstruction”“chronic obstructive lung disease”“COPD” 等。

1.4 資料提取 根據(jù)提前制定的標準，進行文獻的篩選、資料的提取及文獻質(zhì)量評價。起初閱讀所獲得文獻的標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻；之后復篩，對符合納入標準的文獻詳細閱讀全文。資料提取的信息以Excel 表形式進行保存，提取的主要內(nèi)容包括：研究文獻的基本信息、診斷標準、療效判定、標準、干預措施、結(jié)局指標等。

1.5 文獻質(zhì)量評價 RCT 的方法學質(zhì)量評價采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的評價標準對納入文獻的質(zhì)量進行評估，具體包括：隨機序列生成、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告、其他偏倚等。評估結(jié)束后對文獻做出偏倚風險低、高、不確定的判斷。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Revman5.3軟件進行Meta分析。當試驗組間存在顯著異質(zhì)性(P<0.05)時，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型進行資料合并。二分類變量采用比值比(Odds Ratio，OR) 和95% 可信區(qū)間( 95% confidence interval，95% CI) 為療效分析統(tǒng)計量; 連續(xù)性變量采用均數(shù)差(Mean differences，MD) 和95% CI作為療效統(tǒng)計量。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 檢索出相關(guān)文獻共208篇，經(jīng)過仔細篩選后，最終納入分析文獻19篇，均為中文文獻。如圖1所示。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 本次Meta分析共納入19項RCT[4-23]，1735例患者，文獻發(fā)表時間為2012年至2020年。其中18篇[5-17,19-23]比較了益氣活血治療組與對照組的臨床總有效率，11篇[5-11,13-14,16-17]比較了PaO2、PaCO2，4篇[12,18,20,22]比較了FEV1(L)，4篇[10-12,15]比較了FEV1%，5篇[10,15,18,20,22]比較了FEV1/FVC%，4篇[10,21-23]比較了CRP，3篇[10,22,23]比較了 IL-8,1篇[20]提及了對照組不良反應。所有納入研究的基本信息見表1、表2。

表1 納入研究的基本信息(1)

續(xù)表1

表2 納入研究的基本信息(2)

2.3 納入研究的偏倚風險評價 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦“偏倚風險評估”工具， 所納入的19項RCT均為隨機分配，其中5篇[5,6,10]為隨機數(shù)字表法,1篇[8]為隨機信封法，1篇[14]為隨機平行分組，其余僅提及隨機；1項研究[16]報道脫落6例，1項研究[18]報道脫落3例；所有研究均未描述盲 法及分配方案隱藏，均不能清楚的評判是否存在選擇性報道結(jié)果和其他偏倚；各研究療效結(jié)局指標的偏倚結(jié)果較穩(wěn)定。偏倚風險評估結(jié)果如圖2、圖3所示。

圖2 偏倚風險評估圖

圖3 偏倚風險評估表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 納入的文獻有18篇研究[5-17,19-23]提供了臨床療效的結(jié)局指標數(shù)據(jù)，臨床療效的總樣本量共計1675例，治療組和對照組分別是842例和833例；各研究之間異質(zhì)性較低(P=1.00，I2=0%),采用固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并，結(jié)果顯示治療組臨床總有效率高于對照組[OR=4.31，95%CI(3.10,6.01)],差異有統(tǒng)計學意義(P<0.00001)。如圖4所示。

圖4 臨床總有效率森林圖

2.4.2 PaO211項研究[5-11,13,14,16,17]均報告了PaO2，但研究間具有高度異質(zhì)性(P<0.00001，I2=88%)。對這11篇文獻逐一剔除，進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去除陸敬憲[9]的研究后，兩組異質(zhì)性較小(P=0.30，I2=15%)，故對余下10篇文獻采用固定效應模型分析。Meta分析結(jié)果表明，治療組治療后PaO2顯著高于對照組[MD=7.08,95%CI(5.87,8.30),P<0.00001]。如圖所示5。

圖5 PaO2森林圖

2.4.3 PaCO211項研究[5-11,13,14,16,17]均報告了PaCO2，但研究間具有高度異質(zhì)性(P<0.00001，I2=85%)。對這11篇文獻逐一剔除，進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去除陸敬憲[9]和嚴可風[10]的研究后，兩組異質(zhì)性較低(P=0.08，I2=44%)，故對余下9篇文獻采用固定效應模型分析。結(jié)果表明治療組患者治療后PaCO2顯著低于對照組[MD=-5.06,95%CI(-6.33,-5.06),P<0.00001]。如圖6所示。

2.4.4 FEV1(L)、FEV1% 4項研究[12,18,20,22]報告了FEV1(L)，4項研究[10-12,15]報告了FEV1%，異質(zhì)性檢驗顯示均存在異質(zhì)性，F(xiàn)EV1(L)：(P=0.003，I2=78%)；FEV1%：(P=0.01，I2=73%)；采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量，結(jié)果顯示治療組患者治療后FEV1(L)、FEV1%水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)EV1(L)：[MD=0.39 95%CI(0.17，0.61),P=0.0004]。如圖7所示；FEV1%:[MD=5.75，95%CI(1.84，9.67),P=0.004]。如圖8所示。

圖7 FEV1(L)森林圖

圖8 FEV1% 森林圖

2.4.5 FEV1/FVC% 5項研究[10,15,18,20,22]均報告了FEV1/FVC%，兩組異質(zhì)性較低(P=0.13，I2=44%)，采用固定效應模型分析，結(jié)果顯示治療組治療后FEV1/FVC%水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=4.96,95%CI(3.72，6.21)，P<0.00001]。如圖9所示。

圖9 FEV1/FVC% 森林圖

2.4.6 CRP 4項研究[10,21-23]報告了CRP，但研究間具有高度異質(zhì)性(P<0.00001，I2=100%)。對這4篇文獻逐一剔除，進行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)去除黃俊偉[21]的研究兩組異質(zhì)性較低(P=0.21，I2=35%)，故對余下3篇文獻采用固定效應模型分析。結(jié)果表明：治療組治療后CRP顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-6.02，95%CI(-6.51，-5.53)，P<0.00001]。如圖10所示。

圖10 CRP森林圖

2.4.7 IL-8 3項研究[10,22,23]報告了IL-8，異質(zhì)性檢驗顯示均存在高異質(zhì)性，(P=0.005，I2=81%)，采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量，結(jié)果顯示治療組治療后IL-8P顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-7.51,95%CI(-10.60,-4.43)，P<0.00001]。如圖11所示。

圖11 IL-8森林圖

2.5 安全性分析 1篇文獻[22]報道了不良反應，對照組惡心、嘔吐3例；其他研究報道過程中均未出現(xiàn)肝腎功能損害及其他嚴重不良反應。

2.6 發(fā)表偏倚漏斗圖 18篇RCT均報告了臨床總有效率，故采用總臨床有效率繪制漏斗圖。以臨床有效率為指標，OR值作為橫坐標，SE(log[OR])值作為縱坐標，繪制漏斗圖(如圖12所示)。觀察圖形發(fā)現(xiàn)，各研究基本均勻分布在無效線左右兩側(cè)，大部分研究位于 95%可信區(qū)間內(nèi)，提示各研究間可能不存在異質(zhì)性；漏斗圖形狀略不對稱，表明有一定程度的發(fā)表偏倚。

圖12 發(fā)表偏移漏斗圖

3 討論

3.1 中醫(yī)“益氣活血法”與AECOPD 根據(jù)中醫(yī)理論，AECOPD患者臨床表現(xiàn)的喘息、胸悶、咳嗽、咳痰屬于“肺臟”“喘證”的范疇。目前認為“肺脹”的病理因素是本虛標實，“本虛”指肺脾腎三臟氣虛，“標實”指痰濁、水飲、血瘀[24]。二者既是病理產(chǎn)物，也是致病因素，相互影響，氣虛導致血瘀，血瘀加重氣虛，因此益氣活血法是AECOPD治療過程中的重要治法。

3.2 結(jié)果分析 Meta 分析的結(jié)果顯示，在提高臨床總有效率、改善血氣分析(PaO2、PaCO2)及肺功能[FEV1(L)、FEV1%、FEV1/FVC%]指標、減輕炎性指標(CRP、IL-8)上益氣活血法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療均優(yōu)于單純西醫(yī)治療，同時也顯示出較好的安全性。

3.3 本次研究的局限性與展望 所納入研究文獻總體質(zhì)量不高，納入的大部分文獻對隨機方法描述不詳細，沒有提及分配隱藏和采用盲法，AECOPD患者的西醫(yī)常規(guī)治療方案不完全一致，患者病情輕重不一，治療方案相差較大，這些都極有可能導致偏倚。其次，納入的大部分文獻對患者的結(jié)局轉(zhuǎn)歸和不良反應等的報告不夠充分，其安全性的評價有待進一步提高。

評價中醫(yī)藥治療的安全性和有效性，離不開對RCT這種提供循證醫(yī)學證據(jù)的方法，更高質(zhì)量的證據(jù)需要更嚴格的標準，在臨床研究方案設(shè)計和結(jié)果報告等方面需要進一步提高，有必要進行大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照雙盲試驗，為益氣活血治療AECOPD的有效性和安全性提供更有力的證據(jù)。