李武德， 胡思琪， 賀勝焜， 劉美玲， 陳立謀， 鄧蜀湘， 曹夢悅， 奉水東

(南華大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 湖南省衡陽市 421001)

目前肺癌死亡約占全球癌癥18.4%[1]，在中國肺癌的發(fā)病率和死亡率呈持續(xù)上升趨勢，嚴(yán)重威脅人群健康。2015年，中國肺癌標(biāo)準(zhǔn)化死亡率為39.81/10萬[2]，是所有癌癥中死亡率最高的。大約85%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是ErbB受體酪氨酸激酶(tyrosine kinases，TK)家族的重要成員之一，是肺癌的刺激因子和驅(qū)動基因[3]，在肺癌的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。針對EGFR的分子靶向治療藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI)是目前肺癌，特別是晚期或復(fù)發(fā)性肺癌治療的重要手段，而EGFR突變是其敏感性的重要決定因子[4]。EGFR突變除可以預(yù)測對EGFR-TKI敏感性的反應(yīng)外，還可能是晚期NSCLC患者的重要預(yù)后因素[5-6]，但是在手術(shù)治療的肺癌患者中，其預(yù)后的報道結(jié)果并不一致，甚至互為矛盾，基于此，本研究擬對EGFR突變與肺癌預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析，以便客觀認(rèn)識EGFR突變在肺癌預(yù)后中的價值，為肺癌的正確施治提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、EMBASE、CNKI和萬方數(shù)據(jù)庫，搜集有關(guān)EGFR突變與肺癌手術(shù)患者預(yù)后相關(guān)性的隨訪研究，檢索時限均從建庫至2020年11月。此外，以手工檢索和文獻(xiàn)追溯的方式，進(jìn)一步獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括EGFR、mutation、lung、pulmonary、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm、survival、prognosis、resected等；中文檢索詞包括表皮生長因子受體、肺癌、肺腫瘤、突變、生存率、生存期、預(yù)后、切除等。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨訪研究，研究對象是經(jīng)病理學(xué)診斷的手術(shù)根治肺癌患者；②對手術(shù)根治術(shù)前進(jìn)行了EGFR突變檢測，并分為有突變組與無突變組；③觀察了無病生存期(disease free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)；④所有研究對象為原發(fā)性肺癌患者，采取的治療方法基本相同。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、個案報告、會議報告及非手術(shù)肺癌病人的文獻(xiàn)：②存在部分或全部數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③風(fēng)險比(HR)和95%可信區(qū)間(CI)等重要數(shù)據(jù)不全或缺失的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三人協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時首先閱讀文題，排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入文獻(xiàn)的基本信息(第一作者、發(fā)表時間等)；②研究對象的基本特征(樣本量、TNM分期等)；③EGFR突變?nèi)藬?shù)；④HR及95%CI相關(guān)數(shù)據(jù)；⑤突變檢測方法和隨訪時間。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

由2名研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(theNewcastle-Ottawa Scale，NOS)評價納入研究的偏倚風(fēng)險，有爭議的地方由第三人來裁決。該量表主要包括對象選擇、可比性以及結(jié)局與暴露3個方面，滿分9分，以NOS評分≥6分定義為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計分析

采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。以HR及95%CI作為EGFR突變與肺癌預(yù)后相關(guān)性的評估指標(biāo)，變量賦值刪失=0，死亡/復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移=1；Q檢驗和I2定量評價各研究之間異質(zhì)性，若P≥0.05且I2≤50%提示無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計算HR，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，并進(jìn)行亞組分析探究異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Begg檢驗線性回歸法定量評價，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量評分

按照制定的文獻(xiàn)檢索方法，最終納入15篇文獻(xiàn)(圖1)。隨訪共3 386例手術(shù)肺癌患者，其中有EGFR突變者1 096例，無EGFR突變者2 290例。15篇文獻(xiàn)經(jīng)質(zhì)量評估均為高質(zhì)量文獻(xiàn)(表1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息和質(zhì)量評估

2.2 EGFR突變與肺癌手術(shù)患者DFS的關(guān)系

以DFS作為肺癌預(yù)后評價的指標(biāo)，共納入7項研究[9,11,15-19]，共1 101例肺癌患者，其中有EGFR突變者336例，無突變者765例。異質(zhì)性分析顯示，I2為60.9%，具有高度異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，有EGFR突變者DFS與無突變者比較差異無顯著性(圖2和表2)。對可能存在異質(zhì)性原因TNM分期進(jìn)行亞組分析顯示，TNM分期Ⅰ期及以上的合并效應(yīng)值異質(zhì)性明顯降低，EGFR突變的肺癌手術(shù)患者在不同病理分期的DFS差異無顯著性(P>0.05；表3)。

圖2 EGFR突變與肺癌手術(shù)患者DFS關(guān)系的Meta分析

表3 EGFR突變與肺癌手術(shù)患者DFS關(guān)系的亞組分析

2.3 EGFR突變與肺癌手術(shù)患者OS的關(guān)系

以O(shè)S作為肺癌預(yù)后評價的指標(biāo)，共納入13項研究[7-10,12-14,16-21]，共2 285例肺癌患者，其中有EGFR突變者760例，無突變者1 525例。異質(zhì)性分析顯示，I2為40.1%，表明無明顯異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，EGFR突變與肺癌手術(shù)患者OS存在明顯的相關(guān)性，有EGFR突變的肺癌手術(shù)患者OS更長(表2和圖3)。

圖3 EGFR突變與肺癌手術(shù)患者OS關(guān)系的Meta分析

2.4 敏感性分析

對EGFR突變與肺癌手術(shù)患者DFS和OS關(guān)系的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，采用逐一剔除納入文獻(xiàn)的方法，逐一觀察單項研究對合并效應(yīng)值的影響程度。分析結(jié)果顯示，單項研究對合并效應(yīng)值無明顯影響，說明結(jié)果比較穩(wěn)定。

2.5 發(fā)表偏倚

EGFR突變肺癌患者無病生存期的文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚(Z=0.9，P=0.734)；EGFR突變肺癌患者總生存期的文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚(Z=1.04，P=0.296)，表明本研究結(jié)果受發(fā)表偏倚的影響較小(表2和圖4)。

圖4 EGFR突變與肺癌手術(shù)患者DFS和OS關(guān)系的Meta分析漏斗圖

3 討 論

EGFR能介導(dǎo)腫瘤生長信號分子從胞外轉(zhuǎn)導(dǎo)到胞內(nèi),它位于7號染色體短臂上，具有酪氨酸激酶活性的跨膜型生長因子受體。EGFR屬于HER/ErbB受體，它包括HER1、HER2、HER3和HER4受體。這些受體具有類似的分子結(jié)構(gòu):胞外配體結(jié)合域、單螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域、細(xì)胞質(zhì)TK結(jié)構(gòu)域(除HER3)以及信號域(具有羧基末端)，在缺乏配體的情況下，EGFR突變會導(dǎo)致受體及其下游分子的異常激活，可通過細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡、血管生成和轉(zhuǎn)移來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[22]。迄今為止肺癌仍沒有有效的治療方法，一旦被發(fā)現(xiàn)，往往進(jìn)入中晚期，即使經(jīng)過手術(shù)治療、放化療和生物學(xué)治療，5年存活率不超過15%。已有研究報道，EGFR突變是酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼敏感性的預(yù)測因子，對于臨床施治有重要的參考價值[23]。然而，在治療方法差不多的情況下EGFR突變與肺癌術(shù)后生存和復(fù)發(fā)的關(guān)系各研究報道并不一致[24-27],因此本研究擬對他們進(jìn)行系統(tǒng)評價和綜合判斷。

本研究結(jié)果顯示，EGFR突變的肺癌手術(shù)患者相對于無突變者DFS沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但I(xiàn)2為60.9%，表明具有較高的異質(zhì)性?？紤]TNM分期可能對研究結(jié)果帶來的影響，因此以此進(jìn)行了亞組分析。其結(jié)果顯示，TNM分期在Ⅰ期以上的合并效應(yīng)值異質(zhì)性明顯降低，說明納入研究的肺癌手術(shù)患者的TNM分期會影響預(yù)后的結(jié)果，病理分期越全面對研究的穩(wěn)定程度越好。因此不同病理分期，肺癌手術(shù)患者的DFS會有所差異。在EGFR突變的肺癌手術(shù)患者的總生存期研究中，HR小于1，提示EGFR突變是保護(hù)因素，證明有EGFR突變的肺癌患者生存期更長，提示EGFR突變可以作為預(yù)測肺癌手術(shù)患者OS的潛在標(biāo)志。

采用逐一剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，EGFR突變與肺癌手術(shù)患者預(yù)后的關(guān)系，單項研究對其合并效應(yīng)值(DFS或OS)沒有明顯的影響(P>0.05)，說明結(jié)果穩(wěn)定，比較可靠。通過發(fā)表偏倚的檢查分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)果受發(fā)表偏倚的影響程度較小(P>0.05)。因納入文獻(xiàn)的人種、年齡、輔助治療方式等的不同，也可能導(dǎo)致一定的臨床異質(zhì)性，但受原始研究相關(guān)數(shù)據(jù)獲取的限制，無法按照這些因素進(jìn)行亞組分析。

綜上所述，EGFR突變可作為肺癌手術(shù)患者總生存期(OS)的預(yù)測指標(biāo)，但與無病生存期(DFS)之間的關(guān)系，因受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的影響，仍需要增加樣本量進(jìn)一步加以驗證。