易亞輝 譚曦舒 易 輝 賓衛(wèi)星 徐 燕

(長沙醫(yī)學院附屬株洲市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，湖南省株洲市 412000，電子郵箱：ysysklsh1314@163.com)

創(chuàng)傷性凝血病是指在創(chuàng)傷早期，大出血、組織損傷激活機體凝血、抗凝與纖溶系統(tǒng)，并導致該系統(tǒng)功能亢進而出現(xiàn)的急性凝血功能紊亂，在創(chuàng)傷患者中該病的發(fā)生率較高，且與患者預后密切相關[1]。流行病學研究資料顯示，創(chuàng)傷患者創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生率達25%～30%[2]，如發(fā)生創(chuàng)傷性凝血病則病死率可升高4～6 倍[3-4]。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由嚴重創(chuàng)傷、感染等多種原因引起的全身炎癥反應綜合征的肺部表現(xiàn)，以頑固性低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)，是嚴重急性肺損傷的終末階段[5]。研究表明，ARDS患者的病死率達27%～50%，合并多臟器功能衰竭時的病死率可高達90%，該病嚴重威脅患者的生命健康[6]。創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS在創(chuàng)傷患者中較為常見且其致死率極高，是嚴重創(chuàng)傷患者的主要死亡原因之一，臨床治療極為棘手[7]。然而，目前國內(nèi)外尚無創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS治療的相關指南及專家共識，針對創(chuàng)傷性凝血病及ARDS分別給予對癥處理是目前臨床上治療此類患者的主要原則，但臨床療效較差。近年來，鑒于連續(xù)性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)可有效地改善ARDS患者的肺通氣功能，部分學者建議將其用于創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS患者的治療[8]。而創(chuàng)傷性凝血病患者存在明顯凝血功能障礙，抗凝可加重患者的出血風險，故如何能夠在創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS患者中有效地開展CRRT成為臨床研究的熱點。本研究觀察不同抗凝方式的CRRT治療創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2020年1月長沙醫(yī)學院附屬株洲市人民醫(yī)院ICU收治的175例創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS患者作為研究對象，納入標準：(1)符合創(chuàng)傷性凝血病的診斷標準[9]，即有明確急性外傷史且符合以下任意一項實驗室檢查指標，包括活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)>60 s，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)為正常值的1.5倍以上或>18 s，國際標準化比值>1.5，凝血酶原時間與活化部分凝血酶原時間比值>1.2，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)水平<0.8 g/L，血小板計數(shù)<50×109/L；(2)符合ARDS的診斷標準[10]，即有直接或間接損傷因素，呼吸頻率增加和/或出現(xiàn)呼吸窘迫時動脈血氧分壓/吸氧濃度<200 mmHg，雙肺存在浸潤影，除外心源性肺水腫或肺動脈楔壓值<18 mmHg；(3)患者家屬均對本研究知情，并自愿簽署知情同意書者。排除標準：(1)合并有急慢性感染性疾病、風濕免疫類疾病、先天性凝血功能障礙等患者；(2)有嚴重心肺性疾病、慢性肝腎功能不全、惡性腫瘤等疾病史患者；(3)入組前4周內(nèi)有免疫抑制劑、抗凝藥物、抗血小板藥物、非甾體抗炎藥、激素等藥物治療史患者；(4)院前心肺復蘇患者；(5)有腎臟替代治療史患者；(6)妊娠期或哺乳期女性。剔除標準：(1)入院后3 d內(nèi)死亡者；(2)自動放棄治療，未完成全程治療者。按照隨機數(shù)字表法將患者分為無抗凝組、低分子量肝素組與枸櫞酸組。無抗凝組58例患者中，入院3 d內(nèi)死亡者2例、自動放棄治療者1例，最終入選55例；低分子量肝素組59例患者中，入院3 d內(nèi)死亡者2例、自動放棄治療者1例，最終入選56例；枸櫞酸組58例患者中，入院3 d內(nèi)死亡者1例、自動放棄治療者1例，最終入選56例。3組患者性別、年齡、體重指數(shù)等一般資料的比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)株洲市人民醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 所有患者均接受創(chuàng)傷對癥處理、輸血補充凝血因子、體溫管理、肺保護性機械通氣、抗生素抗感染、糾正電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等綜合治療以及CRRT治療。于股靜脈或頸內(nèi)靜脈留置單針雙腔導管，連接連續(xù)血液凈化裝置(德國B.Braun Melsungen AG生產(chǎn)，型號：MR-100B)，建立體外血液循環(huán)，采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過以及前置換補充置換液方式，置換液流速控制在2 000～3 500 mL/h，血流速度控制在150～200 mL/min，超濾率控制在38 mL/(kg·h)。置換液配方為2 000 mL等滲鹽水溶液+800 mL注射用水+20 mL 10%葡萄糖酸鈣注射液+2 mL 25%硫酸鎂注射液+180 mL 5%碳酸氫鈉注射液+7 mL 50%葡萄糖注射液+8 mL 10%氯化鉀注射液(血K+>4.0 mmol/L時不加用)，并根據(jù)患者病情調(diào)整配方，除無抗凝組與低分子量肝素組均遵循該置換液配方外，局部枸櫞酸組置換液配方中不含碳酸氫鈉和葡萄糖酸鈣液，而是將250 mL 5%碳酸氫鈉注射液與10%葡萄糖酸鈣注射液由不同通道同步輸入。每12～24 h更換1次濾器，每24 h評估1次濾過效果，若內(nèi)環(huán)境及血流動學穩(wěn)定、腎功能正常、炎癥反應明顯減輕，無液體過負荷則停止CRRT治療，反之則繼續(xù)行CRRT治療。

無抗凝組患者采用無抗凝CRRT治療：治療過程中，每30 min用250 mL生理鹽水沖洗管路和濾器1次；若出現(xiàn)堵管或濾器堵塞及破膜情況，則及時下機更換管路及濾器后再重新上機。低分子量肝素組患者采用低分子量肝素處理的CRRT治療：自CRRT動脈端輸入低分子量肝素鈉注射液[賽諾菲(北京)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字：J20180035]，首劑使用2 000～3 000 IU，維持劑量為200～300 IU/h。

枸櫞酸組患者采用枸櫞酸處理的CRRT治療：自CRRT動脈端輸入4%枸櫞酸鈉抗凝劑(四川南格爾生物科技有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20058912)，初始速度控制在血流速度的0.9～1.2倍，2～6 h后通過調(diào)整枸櫞酸鈉輸入速度將血液凈化裝置后管路中的血清游離鈣濃度控制在0.2～0.4 mmol/L；與此同時，自CRRT靜脈端輸入10%葡萄糖酸鈣注射液，初始速度為枸櫞酸鈉抗凝劑輸入速度的8%，4～6 h后通過調(diào)整葡萄糖酸鈣注射液輸入速度將全身的血清游離鈣濃度控制在1.0～1.2 mmol/L；從外周靜脈泵入5%碳酸酸氫鈉，根據(jù)患者血氣分析結(jié)果調(diào)整初始速度。

1.3 觀察指標 比較3組患者氧合指數(shù)、急性生理和慢性健康狀況評估量表Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ)評分、機械通氣時間、入院14 d病死率、濾器使用壽命、并發(fā)出血率(包括穿刺點出血、皮膚黏膜出血及消化道出血)、濾器抗凝有效性以及凝血功能指標(包括D-二聚體、PT、APTT及FIB)。分別于治療前及CRRT治療后24 h、48 h、72 h時，采用羅氏Cobas b123型全自動血氣分析儀測定患者動脈血氣情況，計算氧合指數(shù)(動脈氧氣壓力/吸入氣氧濃度)，并抽取靜脈血2 mL檢測凝血功能指標。分別于治療前及CRRT治療后第3天、第7天、第10天，采用APACHEⅡ 評估患者病情嚴重程度，該量表共包含生理學指標、慢性健康狀況及年齡3個維度，總分為71分，分值越高表示病情越嚴重[11]。濾器抗凝有效性判斷標準[12]：濾器內(nèi)無凝血或僅有數(shù)條纖維凝血為0級，濾器內(nèi)有少部分纖維凝血為Ⅰ級，濾器內(nèi)有1/2左右纖維凝血為Ⅱ級，濾器內(nèi)被大部分纖維凝血充斥為Ⅲ級。以濾器意外凝血及破膜作為濾器更換的標準。無明顯呼吸困難，呼吸頻率<25次/min脫機，經(jīng)鼻導管吸氧后經(jīng)皮血氧飽和度>95%，氧合指數(shù)>300 mmHg則停止機械通氣。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者凝血功能的比較 3組患者血清D-二聚體、PT、APTT及FIB水平的比較，差異均有統(tǒng)計學意義(F組間=69.690，P組間<0.001；F組間=71.010，P組間<0.001；F組間=528.600，P組間<0.001；F組間=95.770，P組間<0.001)，D-二聚體、PT、APTT及FIB水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=171.800，P時間<0.001；F時間=873.700，P時間<0.001；F時間=217.500，P時間<0.001；F時間=318.500，P時間<0.001)，分組與時間均有交互效應(F交互=24.270，P交互<0.001；F交互=144.800，P交互<0.001；F交互=94.110，P交互<0.001；F交互=11.940，P交互<0.001)。其中，在CRRT治療后24 h、48 h、72 h時，3組患者的D-二聚體、PT、APTT水平由高到低均為低分子量肝素組>無抗凝組>枸櫞酸組，F(xiàn)IB水平由高到低為枸櫞酸組>無抗凝組>低分子量肝素組(均P<0.05)。見表2。

表2 3組患者凝血功能的比較(±s)

組別nAPTT(s)治療前24 h48 h72 hFIB(g/L)治療前24 h48 h72 h無抗凝組5580.41±11.8265.87±7.6651.26±5.9844.51±3.441.31±0.501.88±0.372.27±0.342.78±0.41低分子量肝素組5677.91±10.4679.66±11.13a82.20±14.33a85.41±5.50a1.24±0.351.60±0.37a1.87±0.30a2.13±0.49a枸櫞酸組5678.41±11.5059.88±6.53ab45.22±6.10ab39.41±3.15ab1.30±0.432.08±0.44ab2.55±0.50ab3.12±0.55ab

2.2 3組患者氧合指數(shù)、濾器使用壽命濾器及抗凝有效性的比較 3組的氧合指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(F組間=335.500，P組間<0.001)，氧合指數(shù)均有隨時間變化的趨勢(F時間=186.600，P時間<0.001)，分組與時間有交互效應(F交互=20.500，P交互<0.001)。其中在CRRT治療后24 h、48 h、72 h時，3組患者的氧合指數(shù)由高到低均為枸櫞酸組>低分子量肝素組>無抗凝組(均P<0.05)。3組患者的濾器使用壽命、并發(fā)出血率及濾器抗凝有效性比較，差異均有統(tǒng)計學意義(F=440.420，P<0.001；χ2=8.238，P=0.016；H=96.696，P<0.001)，3組患者的濾器使用壽命由高到低均為枸櫞酸組>低分子量肝素組>無抗凝組，且枸櫞酸組的并發(fā)出血率低于低分子量肝素組，濾器抗凝有效性優(yōu)于無抗凝組(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者氧合指數(shù)、濾器使用壽命及抗凝有效性的比較

2.3 3組患者入院14 d病死率、APACHEⅡ 評分及機械通氣時間的比較 無抗凝組、低分子量肝素組、枸櫞酸組患者的14 d病死率分別為25.45%(14/55)、17.86%(10/56)、10.71%(6/56)，3組的入院14 d病死率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=4.092，P=0.129)。3組的APACHEⅡ評分差異有統(tǒng)計學意義(F組間=98.600，P組間<0.001)，APACHEⅡ評分有隨時間變化的趨勢(F時間=750.600，P時間<0.001)，分組與時間有交互效應(F交互=9.972，P交互<0.001)；其中，在治療后第3天、第7天、第10天時，3組患者的APACHEⅡ 評分由高到低均為無抗凝組>低分子量肝素組>枸櫞酸組(均P<0.05)。3組患者的機械通氣時間差異有統(tǒng)計學意義(F=185.500，P<0.001)，3組患者的機械通氣時間由短到長為枸櫞酸組>低分子量肝素組>無抗凝組(均P<0.05)。見表4。

表4 3組患者APACHEⅡ 評分和機械通氣時間的比較(±s)

3 討 論

創(chuàng)傷性凝血病為創(chuàng)傷所致的凝血功能紊亂性疾病，在急診科中較為常見。Maegele等[4]回顧性分析8 724例創(chuàng)傷患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)有34.2%的患者合并有創(chuàng)傷性凝血病，其中29%的創(chuàng)傷性凝血病患者最終發(fā)展為多器官功能衰竭，13%的創(chuàng)傷性凝血病患者于入院早期死亡。ARDS是彌漫性肺泡損傷引發(fā)的急性低氧性呼吸功能不全甚至呼吸衰竭，以持續(xù)性低氧血癥為主要臨床特征，以非心源性肺水腫及廣泛性肺內(nèi)炎性細胞浸潤為主要的病理特征，在重癥患者中發(fā)生率達10.4%，其極易導致多器官功能障礙綜合征[13]。創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS在創(chuàng)傷性患者中較為常見且致死率極高，目前尚無有效治療方法可明確降低其病死率，是目前臨床治療的難點。近年來雖有相關研究證實CRRT在ARDS的治療中效果顯著[14]，但罕見其在創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS中的應用研究。在CRRT過程中如何合理應用抗凝劑以降低創(chuàng)傷性凝血病患者的出血風險，已成為臨床研究的熱點。

有研究表明，創(chuàng)傷后高表達的腫瘤壞死因子α、白細胞介素1和白細胞介素6等炎性介質(zhì)直接或者間接損傷血管內(nèi)皮細胞，誘發(fā)組織因子表達，從而激活外源性凝血途徑，導致創(chuàng)傷性凝血病，且創(chuàng)傷性凝血病與ARDS具有協(xié)同作用，可促進彼此的發(fā)生及發(fā)展[15-16]。創(chuàng)傷性凝血病患者體內(nèi)的炎性介質(zhì)直接或者間接損傷血管內(nèi)皮細胞，激活外源性凝血途徑，消耗大量凝血因子，并過度激活纖溶系統(tǒng)致使凝血、纖溶、抗纖溶系統(tǒng)失衡，加之創(chuàng)傷導致凝血因子丟失，最終造成凝血功能紊亂[17]；創(chuàng)傷所致的急性炎癥反應可致使血管內(nèi)皮細胞與肺泡上皮細胞通透性增加，導致白細胞、單核巨噬細胞等炎性細胞、水腫液(含蛋白質(zhì)、無機鹽、葡萄糖、肌酐、尿素、氨基酸等成分)甚至紅細胞進入肺泡腔與肺間質(zhì)，最終導致呼吸衰竭[18]。此外，肺內(nèi)毛細血管的內(nèi)皮細胞中存在凝血酶等參與凝血的物質(zhì)，在創(chuàng)傷性凝血病創(chuàng)傷早期外源性凝血途徑被激活可促使肺部微血栓形成而影響肺組織功能；后期凝血物質(zhì)被大量消耗且合成不足，導致肺組織出血，從而加重肺損傷，形成惡性循環(huán)[19]。臨床研究證實，CRRT通過對流、彌散或吸附等方式持續(xù)有效地清除體內(nèi)代謝廢物或致病性毒素，可改善機體炎癥介導的免疫麻痹或白細胞失活，恢復機體正常生理功能，維持凝血與纖溶系統(tǒng)平衡、酸堿平衡及水電解質(zhì)平衡狀態(tài)，確保內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；可直接減少患者非血管外液體，緩解肺間質(zhì)水腫，顯著地改善肺氧合及肺通氣功能，提高組織細胞用氧、攝氧能力，降低ARDS患者對機械通氣的治療需求[20]。但CRRT作為一種體外血液凈化治療方式，血液在體外經(jīng)血濾機處理過程中與外源性物質(zhì)接觸即可激發(fā)內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，從而導致凝血發(fā)生甚至濾器膜破壞，這嚴重影響CRRT的治療效果[21]。為保證濾器及濾管通暢，防止血栓形成，既往臨床上多采用低分子量肝素進行抗凝。雖然低分子量肝素主要通過抑制凝血因子Ⅹa的活性達到抗凝的效果，對其他凝血因子基本無抑制效應，但其可降低凝血酶而誘發(fā)血小板積聚，進而增加患者的出血風險，特別是創(chuàng)傷性凝血病患者存在明顯凝血功能障礙，故低分子量肝素的應用安全性較差[22]。有研究表明，在CRRT治療中應用低劑量肝素，有20%～50%的患者發(fā)生皮膚黏膜、消化道等出血，病死率可高達15%，甚至部分患者還可出現(xiàn)血小板減少癥[23]。血清鈣離子是機體凝血過程瀑布反應中不可或缺的一部分，枸櫞酸鈉作為一種新型抗凝藥物，主要通過無鈣透析液與血液中游離鈣離子相互結(jié)合形成的螯合物對凝血途徑進行阻斷，從而抑制凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)變，達到抗凝的目的；同時，在靜脈端加入鈣劑，補充血液中鈣離子，可避免低鈣血癥的發(fā)生，且枸櫞酸與鈣離子結(jié)合后的螯合物可在肝臟內(nèi)被完全代謝排出體外，能有效地降低CRRT治療中的出血風險[24]。本研究結(jié)果顯示，在CRRT治療后24 h、48 h、72 h時，3組患者的血清D-二聚體、PT、APTT水平由高到低均為低分子量肝素組>無抗凝組>枸櫞酸組，血清FIB水平由高到低為枸櫞酸組>無抗凝組>低分子量肝素組，氧合指數(shù)由高到低均為枸櫞酸組>低分子量肝素組>無抗凝組(均P<0.05)；在治療后第3天、第7天、第10天時，3組患者的APACHEⅡ評分由高到低均為無抗凝組>低分子量肝素組>枸櫞酸組(均P<0.05)；此外，枸櫞酸組患者的機械通氣時間短于其他兩組，濾器使用壽命長于其他兩組，且并發(fā)出血率低于低分子量肝素組，濾器抗凝有效性優(yōu)于無抗凝組(均P<0.05)。以上結(jié)果提示，與無抗凝及低分子量肝素相比，應用枸櫞酸進行抗凝CRRT治療創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS的效果更佳，安全性更高。其原因考慮為低分子量肝素誘發(fā)血小板減少而加重了凝血功能紊亂，而枸櫞酸鈉主要通過無鈣透析液與血液中游離的鈣離子相互結(jié)合形成的螯合物起到抗凝作用。

綜上所述，對于使用CRRT治療的創(chuàng)傷性凝血病合并ARDS患者，與應用低分子量肝素抗凝及無抗凝相比，應用枸櫞酸抗凝在提高抗凝效果及氧合指數(shù)、改善凝血功能、縮短機械通氣時間、減少出血風險、延長濾器使用壽命中的作用更顯著，安全性更高，值得臨床推廣。