陸 堯， 傅 磊， 沈 磊， 卞建軍， 葛書(shū)亞

蚌埠醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科， 安徽 蚌埠 233020

膽管癌是一種起源于膽管上皮細(xì)胞且具有較高惡性程度的腫瘤，其發(fā)生位置遍布于毛細(xì)膽管至膽總管。膽管癌是僅次于肝細(xì)胞癌的惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率顯著上升。原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)是一種BCR-ABL融合基因陰性的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)，其因造血干細(xì)胞克隆性增生導(dǎo)致骨髓中巨核細(xì)胞增殖旺盛，引起外周血PLT明顯升高，多數(shù)患者有JAK2/V617F基因突變[1]。ET常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括出血傾向、血栓形成、栓塞及脾臟腫大等，少數(shù)患者可轉(zhuǎn)變?yōu)楣撬枥w維化或急性白血病[2]。惡性腫瘤常引起PLT增多，但多為反應(yīng)性增多，少數(shù)可合并ET，目前尚未見(jiàn)膽管癌合并ET的病例?，F(xiàn)將1例膽管癌合并ET患者報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，57歲。2020年8月因“鞏膜黃染伴小便發(fā)黃”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，磁共振胰膽管造影示：肝內(nèi)膽管及胰管擴(kuò)張，膽總管明顯擴(kuò)張，下段未見(jiàn)顯示，考慮低位膽道梗阻，膽囊腫大。為求進(jìn)一步診治，2020年8月18日就診于本院普外科。既往有高血壓、2型糖尿病、腦梗死病史。體格檢查：神清，皮膚及鞏膜黃染，無(wú)瘀點(diǎn)、瘀斑，頸部、鎖骨上下、腋窩未及腫大淋巴結(jié)，心肺(-)。腹部視診可見(jiàn)腹壁平坦，無(wú)皮疹、蜘蛛痣，無(wú)靜脈曲張、未見(jiàn)胃腸型和蠕動(dòng)波。觸診腹軟，上腹部壓痛(+)，以劍突下為重，反跳痛(-)，Murphy征(-)，無(wú)肌衛(wèi)，肝脾肋下未及，叩診肝區(qū)叩擊痛(-)，腎區(qū)無(wú)叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，聽(tīng)診腸鳴音4次/min，肝區(qū)、脾區(qū)無(wú)摩擦音，無(wú)血管雜音。雙下肢無(wú)水腫。入院診斷：膽總管擴(kuò)張待查。血常規(guī)：WBC 7.25×109/L，NEU 4.17×109/L，RBC 4.84×1012/L，Hb 133 g/L，PLT 615×109/L。凝血六項(xiàng)均正常。血生化：ALT 179 U/L，AST 102 U/L，TBil 109.41 μmol/L，IBil 7.84 μmol/L，DBil 101.57 μmol/L，LDH 188 U/L，白蛋白、腎功能正常。貧血四項(xiàng)：鐵蛋白、促紅細(xì)胞生成素、維生素B12、葉酸均正常。腫瘤六項(xiàng)示：CA19-9 70.59 U/ml，CA50 82.75 U/ml，AFP、CEA、總前列腺特異抗原、CA21-1均正常。上腹部增強(qiáng)CT示：低位膽道梗阻，膽總管下端占位性病變；膽囊炎癥(圖1)。2020年8月28日行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)，術(shù)后十二指腸乳頭活檢提示：黏膜腺體高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，部分區(qū)域?yàn)轲つ?nèi)腫瘤。9月6日復(fù)查血常規(guī)：WBC 8.07×109/L，NEU 5.07×109/L，RBC 4.59×1012/L，Hb 127 g/L，PLT 549×109/L。凝血六項(xiàng)均正常。排除手術(shù)禁忌證后于9月7日行根治性胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后病理：膽總管腺癌，Ⅱ 級(jí)，長(zhǎng)徑1.0 cm，侵及胰腺；十二指腸切緣陰性，胰腺切緣陰性；(第16組)淋巴結(jié)(+)：1/2；(第12組)淋巴結(jié)(-)：0/2，網(wǎng)膜組織陰性。術(shù)后無(wú)并發(fā)癥，予抑酸、抑酶、預(yù)防感染、補(bǔ)充白蛋白及換藥等治療，多次復(fù)查凝血六項(xiàng)基本正常，但血常規(guī)提示PLT進(jìn)行性升高，最高時(shí)為1099×109/L(9月26日)，本科室會(huì)診后完善骨髓檢查，骨髓象：骨髓增生明顯活躍，G/E比值為2.82/1，部分中性中幼粒細(xì)胞及以下階段細(xì)胞漿中可見(jiàn)少許中毒顆粒。單核細(xì)胞占8.5%，形態(tài)大致正常；紅細(xì)胞系統(tǒng)占19.5%，以中、晚幼紅細(xì)胞為主，形態(tài)大致正常，可見(jiàn)核分裂象；全片巨核細(xì)胞156個(gè)/2 cm×3 cm，成熟產(chǎn)板型為主，PLT成簇可見(jiàn)；淋巴細(xì)胞占15.5%，形態(tài)大致正常，漿細(xì)胞占1%，為成熟漿細(xì)胞(圖2)。骨髓病理活檢示：骨髓增生程度大致正常，粒細(xì)胞系統(tǒng)、紅細(xì)胞系統(tǒng)、巨核細(xì)胞系統(tǒng)均分化成熟，未見(jiàn)明顯異型增生及特征性病理改變，巨核細(xì)胞及PLT成片成簇散在易見(jiàn)。骨髓免疫分型：未見(jiàn)明顯異常。JAK2/V617基因突變：陽(yáng)性。BCR/ABL融合基因、MPL W515L基因、MPL W515K基因及CARL基因9號(hào)外顯子均陰性。染色體：46，XY[20]。診斷為ET，予以羥基脲(1.0 g，1次/d)口服降細(xì)胞，阿司匹林抗PLT聚集治療，后多次復(fù)查凝血六項(xiàng)正常，血常規(guī)提示PLT逐漸下降，10月2日PLT為735×109/L，10月8日PLT降至391×109/L。術(shù)后入院予吉西他濱(1.0 g，第1天和第8天)+順鉑(80 mg，第1～3天)方案化療2個(gè)療程，出院后一直口服羥基脲治療，后多次復(fù)查PLT維持于160×109/L～380×109/L，目前仍在隨訪治療中。

注：a，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張；b，膽總管擴(kuò)張；c，膽總管占位；d，脾臟形態(tài)及大小正常。

注：顯微鏡下可見(jiàn)成堆大量血小板。

2 討論

PLT增多是臨床患者常見(jiàn)表現(xiàn)，其最常見(jiàn)的原因?yàn)镋T或繼發(fā)性PLT增多癥(secondary thrombocytosis，ST)[3]，部分患者為各種原因引起的假性血小板增多(pseudo thrombocytosis，PT)[4-5]。ST常見(jiàn)原因有：惡性腫瘤、急慢性炎癥、缺鐵性貧血、溶血性貧血、脾切除等手術(shù)、藥物反應(yīng)、PLT減少后恢復(fù)(反跳)(可見(jiàn)于停用骨髓抑制藥物、酒精及維生素B12缺乏治療后)等。PT的誘因包括外周血中紅細(xì)胞碎片的增加或EDTA抗凝劑[5-6]等。ET患者中50%～70%可有JAK2/V617F基因突變[1]，另有一部分可有MPL及CALR基因突變，亦有JAK2、MPL和CALR突變均陰性的三陰性ET[7]，此類(lèi)患者靶向基因全外顯子測(cè)序可發(fā)現(xiàn)存在FLT3、SH2B3、ASXL1、ADAMTS1、TET2、TP53、EGFR、CUX1、GATA2和MPL等錯(cuò)義突變。有研究[8-9]顯示，JAK2/V617F基因突變?yōu)檎嫘约t細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)、ET、原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)的共同遺傳學(xué)基礎(chǔ)，且在ET、PV、PMF患者中的發(fā)生率分別為55%、95%、65%?；贘AK2/V617F等突變的發(fā)現(xiàn)，ET的診斷發(fā)生了革命性進(jìn)展，2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)將ET和PV、PMF同時(shí)劃為BCR-ABL融合基因陰性的MPN。目前ET診斷標(biāo)準(zhǔn)采用WHO(2016)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：符合4項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或前3項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷ET。主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)PLT≥450×109/L；(2)骨髓活檢示巨核細(xì)胞高度增生，胞體大、核過(guò)分葉的成熟巨核細(xì)胞數(shù)量增多，粒細(xì)胞系統(tǒng)、紅細(xì)胞系統(tǒng)無(wú)顯著增生或左移，且網(wǎng)狀纖維極少輕度(1級(jí))增多；(3)不能滿(mǎn)足BCR-ABL+慢性髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、PV、PMF、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)等其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)有JAK2、CALR或MPL基因突變。次要標(biāo)準(zhǔn)：有克隆性標(biāo)志或無(wú)反應(yīng)性PLT增多的證據(jù)。本例患者PLT>450×109/L，骨髓涂片+活檢提示成熟巨核細(xì)胞增生明顯，PLT明顯增多，粒細(xì)胞系統(tǒng)、紅細(xì)胞系統(tǒng)無(wú)顯著增生或左移，JAK2/V617基因突變陽(yáng)性，BCR/ABL融合基因陰性，不滿(mǎn)足CML、PV、PMF、MDS等髓系腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除PT及ST，診斷為ET，給予羥基脲降PLT治療后患者病情得到控制。

PLT增多是惡性腫瘤一種較為常見(jiàn)的伴癌綜合征，是由腫瘤引起的反應(yīng)性PLT水平升高，目前其發(fā)生機(jī)制尚未明確，主要可能與腫瘤細(xì)胞的直接激活、PLT生成素及相關(guān)細(xì)胞因子增多等有關(guān)。腫瘤患者PLT增多后可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成、轉(zhuǎn)移及引起凝血功能紊亂等，最終導(dǎo)致不良預(yù)后。目前大量研究認(rèn)為惡性腫瘤引起PLT升高為反應(yīng)性血小板增多，但亦有惡性腫瘤合并ET的文獻(xiàn)報(bào)道。淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中，惡性淋巴瘤并發(fā)ET的報(bào)道較多，其類(lèi)型包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤[11]，以及原發(fā)性骨彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[12]、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤[13]、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤[14]等非霍奇金淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤合并ET亦有少量報(bào)道[15-16]。實(shí)體瘤中合并ET的報(bào)道罕見(jiàn)，有胃癌[17-18]、肺癌[19]、肝母細(xì)胞瘤[20]、乳腺癌[21]、結(jié)腸癌[22]，而筆者現(xiàn)首次報(bào)道了膽管癌合并ET的病例。惡性腫瘤合并ET的發(fā)病率及發(fā)病機(jī)制尚未明確，Brabrand等[23]研究并匯總了2009年—2018年間關(guān)于MPN和惡性腫瘤相關(guān)性的多項(xiàng)大型研究結(jié)果，納入了超過(guò)65 000例MPN患者，最終發(fā)現(xiàn)MPN患者的實(shí)體癌風(fēng)險(xiǎn)增加了1.5～3.0倍，淋巴造血系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)則增加了2.5～3.5倍，實(shí)體瘤常見(jiàn)的類(lèi)型為皮膚癌、肺癌、甲狀腺癌及腎癌，淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中最常見(jiàn)的為淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。此類(lèi)患者對(duì)比無(wú)MPN病史的腫瘤患者，其感染、出血、心血管和血栓栓塞事件可導(dǎo)致死亡率明顯升高。另有研究[24]發(fā)現(xiàn)，MPN患者中有10%可繼發(fā)第二腫瘤，對(duì)MPN進(jìn)行積極有效的藥物治療可能會(huì)抑制第二腫瘤的生存，但是機(jī)制尚不明確。大量研究表明伴PLT增多的腫瘤患者血液常為高凝狀態(tài)，如血栓形成則會(huì)引起腫瘤患者癌栓形成、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，故PLT升高是惡性腫瘤患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前膽管癌仍首選手術(shù)治療或化療，有條件者可選用靶向藥物治療[25]。本例患者入院初期PLT已明顯升高，但凝血功能正常，無(wú)出血、血栓及感染等并發(fā)癥，排除手術(shù)禁忌后行根治性胰十二指腸切除術(shù)，手術(shù)順利，后期進(jìn)行化療。本例患者術(shù)后因臥床時(shí)間久、身體情況差，加之ET引起的PLT明顯升高，極易引起全身多部位出血、動(dòng)靜脈血栓、重要臟器栓塞及嚴(yán)重感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可隨時(shí)危及生命。故腫瘤患者術(shù)前、術(shù)后均應(yīng)監(jiān)測(cè)PLT變化，如確診為ET，且PLT明顯升高或伴有嚴(yán)重并發(fā)癥，可治療后擇期手術(shù)，術(shù)后則應(yīng)積極降細(xì)胞、抗PLT聚集等治療以防止并發(fā)癥發(fā)生及腫瘤進(jìn)展。

此例膽管癌合并ET患者在國(guó)內(nèi)外屬首次報(bào)道，兩種疾病之間具體的關(guān)系有待進(jìn)一步研究證實(shí)。因三陰性ET患者的不斷增多，后期惡性腫瘤合并ET的病例將會(huì)進(jìn)一步增加，筆者建議若惡性腫瘤患者出現(xiàn)PLT增多，特別是PLT≥450×109/L時(shí)，為了解是否合并ET，可完善骨髓活檢及JAK2、CALR和MPL基因突變檢測(cè)等相關(guān)檢查；如有條件可進(jìn)一步行靶向基因全外顯子測(cè)序分析，提高ET診斷率，積極控制PLT水平，減少感染、出血、心血管和血栓栓塞等并發(fā)癥發(fā)生，提高腫瘤患者生存期。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陸堯負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；沈磊、卞建軍、葛書(shū)亞參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；傅磊負(fù)責(zé)擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。