張婷婷， 趙 玨， 楊 彥， 康姚潔， 王 煊

1 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科， 北京 100039; 2 第九五九六八部隊(duì)醫(yī)院 內(nèi)科， 北京 100195

1 病例資料

患者男性，33歲，因“口干，多飲多尿1周”就診于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科。于1998年7月中旬查體發(fā)現(xiàn)HBsAg、HBeAg、抗HBc陽性，肝功能正常，無乏力、納差、腹脹等不適，未予治療。此后定期復(fù)查肝功能基本正常。無糖尿病家族史。2009年9月于本院門診查肝功能：ALT 195 U/L，AST 210 U/L，余正常。HBV DNA 2.549×108IU/ml?？诜魈婵f分散片抗病毒治療，后肝功能恢復(fù)正常，HBV DNA一直未陰轉(zhuǎn)。2014年7月復(fù)查肝功能正常，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc陽性，HBV DNA 3.23×104IU/ml，自行停用恩替卡韋分散片。定期復(fù)查肝功能正常，未予藥物治療。2018年8月9日因連續(xù)熬夜后出現(xiàn)乏力、腹脹、尿黃色如濃茶，血氨44.40 μmol/L。凝血功能：PT 14.3 s，PTA 55.4%。鐵蛋白1766.00 ng/ml、維生素B12>2000.00 pg/ml、神經(jīng)元特異烯醇酶24.98 ng/ml、CA19-9 458.20 U/ml。生化全項(xiàng)：總蛋白58 g/L、Alb 33 g/L、 ALT 1433 U/L、AST 1046 U/L、GGT 107 U/L、ChE 4982 U/L、TPA 300.0 μmol/L、TBil 106.7 μmol/L、DBil 82.3 μmol/L、LDH 189 U/L、TC 2.49 mmol/L、HDL-C 0.47 mmol/L、LDL-C 1.80 mmol/L、Glo 3.72 mmol/L。血常規(guī)：PLT 154.00×109/L、RBC 4.94×1012/L、WBC 8.12×109/L、Hb 145.00 g/L。自身抗體五項(xiàng)陰性。EBV DNA<100 IU/ml、CMV DNA<100 IU/ml。AFP(電化學(xué)發(fā)光)5.60 ng/ml。HBV DNA(cobas)6.13×107IU/ml。肝膽胰脾B超示：慢性肝損傷、膽囊炎性改變。上腹部MRI平掃+動態(tài)增強(qiáng)示：(1)肝實(shí)質(zhì)彌漫性損害表現(xiàn)，少量腹水；動脈期肝內(nèi)異常強(qiáng)化影，考慮異常灌注；建議定期復(fù)查(6個(gè)月)。(2)膽囊炎。(3)肝門及腹膜后淋巴結(jié)。(4)右腎囊腫。(5)右側(cè)胸腔少量積液。肝臟MRCP示：肝內(nèi)外膽道未見擴(kuò)張、膽囊炎。既往長期服用核苷類抗病毒藥物，病情穩(wěn)定，HBeAg出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)換，但HBV DNA始終未陰轉(zhuǎn)，停藥后導(dǎo)致病毒學(xué)反彈以及生化學(xué)反彈，不除外HBV前C區(qū)變異，予以口服替諾福韋抗病毒治療，并給予靜滴苦黃注射液、復(fù)方甘草酸苷、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、前列地爾注射液等保肝、降酶、退黃，口服雙環(huán)醇片、熊去氧膽酸軟膠囊輔助治療。2018年10月患者開始聯(lián)合應(yīng)用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)α-2a 180 μg肌注，1次/周。用藥1年后，患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕(2個(gè)月減輕約3 kg)，復(fù)查肝功能恢復(fù)正常。1周前患者出現(xiàn)周身乏力，口干，多飲，多尿，伴腹脹及食欲減退，休息無緩解，于本院就診。入院查體：體溫37.5 ℃，脈搏72 次/min，呼吸18次/min，血壓116/80 mm Hg，BMI 18.2 kg/m2。面色稍暗，皮膚輕度黃染，肝掌陽性，未見蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)未觸及。鞏膜輕度黃染，扁桃體不大，胸廓對稱，雙側(cè)肺呼吸音清晰，未聞及干濕羅音。心界不大，心律規(guī)則， 各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平坦，腹壁靜脈未見曲張，未見腸型及蠕動波，腹壁柔軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝臟肋緣下未觸及，膽囊肋下未觸及，脾臟肋緣下未觸及，莫菲征陰性，肝區(qū)叩痛，肝濁音界位于右鎖骨中線第5肋間，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。雙下肢無水腫，撲翼樣震顫陰性。復(fù)查腹部超聲：慢性肝損傷、膽囊炎性改變。肝彈性報(bào)告：肝硬度值6.1 kPa(F0～F1<7.3)，脂肪衰減值220 db/m(<240是正常)?？崭寡巧?21 mmol/L)。尿酮體陽性(++)。ALT、AST正常。復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.32×109/L，RBC 3.57×1012/L。 Hb 115 g/L，PLT 120×109/L，肌酐、尿素氮、電解質(zhì)正常。甲狀腺功能五項(xiàng)正常?？辜谞钕倏贵w組合均陰性(甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺刺激抗體)，血清CA125、CA19-9、CEA、AFP正常，糖化血紅蛋白12.1%。胰島相關(guān)抗體：GAD >2000 U/ml。ICA-Ig 陽性。IAA 0.3 U/ml(0～0.4)，IA-2Ab 0.58(陽性>2)。完善75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，胰島功能測定：胰島素及C肽低于正常值(表1)。根據(jù)其胰島素及C肽降低，考慮內(nèi)源性胰島素分泌減少，診斷為糖尿病，1型可能性大。二氧化碳結(jié)合力、滲透壓正常，血?dú)夥治鑫匆娝釅A失衡，無酸中毒及高滲表現(xiàn)。患者糖尿病酮癥診斷成立。綜合以上，診斷為 1型糖尿病(T1DM)、糖尿病酮癥。立即停用IFN，給予糖尿病飲食、快速靜脈補(bǔ)液及0.1 U·kg-1·h-1生物合成人胰島素(諾和靈R，丹麥諾和諾德公司)持續(xù)靜滴降血糖并糾酮癥?；颊咦杂X癥狀很快改善，治療后尿酮體消失，血糖正常。至尿酮體穩(wěn)定陰轉(zhuǎn)后，改為胰島素強(qiáng)化治療方案，即門冬胰島素三餐前和甘精胰島素睡前皮下注射治療以使血糖達(dá)標(biāo)。繼續(xù)隨訪患者，胰島素治療2個(gè)月后，患者自測血糖平穩(wěn)，空腹血糖 5 mmol/L，餐后2 h血糖7～8 mmol/L。3個(gè)月后復(fù)查糖化血紅蛋白6.8%。同時(shí)患者佩戴瞬感動態(tài)血糖監(jiān)測儀，顯示凌晨3點(diǎn)左右血糖在3～4 mmol/L，建議患者減少甘精胰島素劑量。目前胰島素三餐用量5～6單位，睡前甘精胰島素8單位。3個(gè)月后復(fù)測75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)提示患者基礎(chǔ)和刺激后C肽水平低平。胰島相關(guān)抗體提示：GAD >2000 U/ml。IAA 0.98 U/ml(0～0.4)，IA-2Ab 2.48(陽性>2)，ICA-Ig陰轉(zhuǎn)。提示T1DM診斷明確，停用IFN 1年后，糖尿病經(jīng)4次胰島素控制平穩(wěn)，目前無逆轉(zhuǎn)跡象。

表1 患者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果(75 g)

2 討論

IFN是一種廣泛存在的細(xì)胞因子，是具有強(qiáng)烈抗病毒作用的糖蛋白。IFNα已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于慢性病毒性肝炎的抗病毒治療。IFN治療誘發(fā)的自身免疫性疾病的總發(fā)生率為1%～3%。而T1DM的發(fā)生率為0.08%～0.70%。其中IFNα導(dǎo)致TIDM卻較少見，目前僅見個(gè)例報(bào)道。1992年，F(xiàn)abris等[1]報(bào)道了第1例慢性丙型肝炎患者在接受IFN抗病毒治療過程中出現(xiàn)了T1DM，從而證實(shí)了IFN可以引起T1DM。同時(shí)研究認(rèn)為IFN可以引起胰腺的免疫損傷。此后研究[2]發(fā)現(xiàn)IFNα治療的患者可以出現(xiàn)廣譜的自身免疫性疾病，如甲狀腺功能異常、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈炎、冷球蛋白血癥、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風(fēng)、T1DM和重癥肌無力等。既往病例以慢性丙型肝炎患者多見。Zornitzki等[3]薈萃分析了107例慢性丙型肝炎患者應(yīng)用IFN后出現(xiàn)T1DM，這些患者發(fā)生T1DM的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的10～18倍，中位發(fā)病年齡是43歲(高加索人組)和52歲(日本組)。大多數(shù)患者在IFN治療期間出現(xiàn)T1DM，在高加索人組和日本組的中位時(shí)間周期分別為4.2和5.7個(gè)月后。病情往往是爆發(fā)性的，大多數(shù)患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖甚至糖尿病酮癥。105例監(jiān)測到高滴度的胰島相關(guān)抗體。大多數(shù)患者還同時(shí)伴隨一些其他免疫疾病，其中以甲狀腺疾病多見。本病例隨訪時(shí)間長達(dá)4年，IFN誘導(dǎo)的T1DM似乎是目前治療慢性丙型肝炎導(dǎo)致永久胰島素需求的嚴(yán)重不可逆并發(fā)癥。只有2例患者在隨訪結(jié)束的時(shí)候停止了胰島素應(yīng)用，但是因?yàn)槿鄙俑L時(shí)間隨訪的數(shù)據(jù)，無法排除這類患者處于在T1DM的蜜月期。所以對于應(yīng)用IFN治療慢性丙型肝炎的患者出現(xiàn)糖代謝異常的問題在臨床中需要引起醫(yī)生的重視。

目前為止，相比慢性丙型肝炎患者，慢性乙型肝炎患者應(yīng)用IFN出現(xiàn)糖尿病比較罕見。查閱文獻(xiàn)，國內(nèi)外僅個(gè)案僅報(bào)道3例慢性乙型肝炎應(yīng)用IFN出現(xiàn)T1DM的病例[4-6]，其中2例男性(31歲，29歲)、1例女性(33歲)，2例出現(xiàn)糖尿病酮癥，1例合并甲狀腺自身免疫性炎癥，均需要胰島素長期替代治療。出現(xiàn)高血糖的癥狀多在IFN治療后4個(gè)月～4年。本病例慢性乙型肝炎病史21年，應(yīng)用IFN 1年出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖癥狀及糖尿病酮癥。胰島素抗體以GAD明顯升高為顯著特點(diǎn)。患者無糖尿病史及家族史，應(yīng)用PEG-IFNα-2a過程中出現(xiàn)血糖急性升高、酮尿，若不進(jìn)行處理很可能發(fā)展為酮癥酸中毒，甚至影響患者生命。通過胰島素強(qiáng)化治療(門冬胰島素聯(lián)合甘精胰島素)，血糖控制達(dá)標(biāo)。而且患者整體胰島素用量較小(全天劑量18～22單位)。佩戴瞬感動態(tài)血糖檢測儀，提示白天血糖基本無明顯高峰。偶有夜間低血糖。與晚餐進(jìn)餐較少，加強(qiáng)運(yùn)動相關(guān)。患者2020年4月再次完善胰島素抗體檢測，GAD抗體依然變化不大。因此，長期使用PEG-IFN的患者，尤其是慢性丙型肝炎患者應(yīng)定期監(jiān)測血糖水平。同時(shí)考慮到IFN對于自身免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大影響，建議對于長期應(yīng)用IFN的慢性肝炎患者，考慮在IFN治療前后監(jiān)測自身抗體的變化。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張婷婷負(fù)責(zé)資料分析，隨訪患者，撰寫論文；趙玨參與查閱文獻(xiàn)；楊彥、康姚潔負(fù)責(zé)擬定寫作思路；王煊指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。