李 穎， 梁 平

解放軍陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院 肝膽外科， 重慶 400036

胰頭癌、膽管下段癌、十二指腸癌是臨床常見疾病，中老年患者居多，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(laparoscopic pancreaticoduodenectomy, LPD)是胰腺惡性腫瘤的首選手術(shù)方式。雖然經(jīng)腹腔鏡方式較開腹胰十二指腸創(chuàng)傷小，但仍有較高的手術(shù)并發(fā)癥，甚至危及生命[1-2]。文獻[3-4]報道，老年患者在LPD術(shù)后的病死率增加，老年人易罹患感染、自身免疫性疾病以及腫瘤等，免疫功能隨著年齡增加而逐漸下降，并且免疫功能與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生有著密切關(guān)系。如何改善老年手術(shù)患者的免疫功能，減少術(shù)后感染并發(fā)癥已成為臨床治療中的一大難題。胸腺肽a1是一種細胞免疫增強劑，具有增強患者機體免疫功能的作用[5]。本研究通過分析老年患者圍手術(shù)期體液和細胞免疫指標以及術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生率，探討老年患者LPD圍手術(shù)期免疫狀態(tài)與術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生率的關(guān)系，使用胸腺肽a1對患者免疫功能及術(shù)后感染并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年6月—2018年6月本院收治的43例行LPD的老年患者(66～83歲)，隨機分成圍手術(shù)期應(yīng)用胸腺肽a1組(聯(lián)合組，n=22)和未使用胸腺肽a1組(對照組,n=21)。

1.2 納入標準及排除標準 納入標準：(1)術(shù)前影像檢查無遠處轉(zhuǎn)移，未侵犯血管;(2)術(shù)前檢查肝功能為Child-Pugh A級;(3)臨床資料完整。排除標準：(1)中轉(zhuǎn)開腹者;(2)術(shù)中發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移，未能達到R0切除，給與放射性粒子置入者;(3)術(shù)前有較嚴重的呼吸系統(tǒng)慢性疾病如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫者，術(shù)前檢查有明確的肺部感染者；(4)術(shù)中出血量超過800 ml者；(5)近期有放化療或免疫生物治療，合并免疫系統(tǒng)疾病；(6)術(shù)后病理結(jié)果非惡性腫瘤者；(7)臨床資料不完整。

1.3 研究方法 手術(shù)均為同一組手術(shù)醫(yī)師實施，麻醉方式為氣管插管全身麻醉，兩組患者術(shù)前及術(shù)后常規(guī)用藥相同。腹腔鏡手術(shù)氣腹壓力控制在12～14 mm Hg，5孔法。手術(shù)結(jié)束常規(guī)于膽腸、胰腸吻合口附近放置腹腔引流管各1根。聯(lián)合組應(yīng)用胸腺肽a1方法：術(shù)前3 d給予1.6 mg，皮下注射，共1次；術(shù)后1～7 d給與1.6 mg，皮下注射，1次/d。測腹水淀粉酶判斷有無胰漏。采用流式細胞術(shù)檢測患者術(shù)前入院時、術(shù)后第3天、術(shù)后第7天血清IgG、IgA、IgM、外周血中性/淋巴細胞比值(NLR)、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，并檢測患者C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。使用ELISA試劑盒檢測患者血清中IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ含量。

1.4 觀察指標 (1)免疫功能指標：血清IgG、IgA、IgM、NLR、CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。(2)炎癥因子水平：血清IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ含量。(3)手術(shù)并發(fā)癥：肺部感染、胰漏、腹腔感染(腹水細菌培養(yǎng)為陽性結(jié)果)。

1.5 倫理學審查 本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，患者及家屬均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 43例老年患者中男性28例，女性15例，中位年齡73.2歲。所有患者均行LPD，胰腸吻合方式均為黏膜對黏膜吻合。術(shù)后病理診斷胰頭癌18例，胰腺鉤突癌7例，膽管下段癌10例，十二指腸癌8例。術(shù)前合并黃疸39例，重度黃疸均行術(shù)前經(jīng)皮肝穿刺膽道引流。引流后TBil均不超過120 mmol/L。肝功能為Child-Pugh A 級。合并高血壓21例，糖尿病13例，高血壓合并糖尿病8例，心臟瓣膜置換術(shù)3例，心臟起搏器置入2例，乙型肝炎7例。兩組患者在年齡、性別、手術(shù)方式、吻合方式、肝功能分級、合并癥、腫瘤病理類型等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。

2.2 患者免疫功能變化分析 術(shù)后第3天：聯(lián)合組血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平顯著高于對照組(P值均<0.05)，NLR顯著低于對照組(P<0.05)；聯(lián)合組NLR較入院時明顯升高(P<0.05)。

術(shù)后第7天：聯(lián)合組血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平顯著高于對照組(P值均<0.05)，NLR顯著低于對照組(P<0.05)；對照組血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平較入院時均明顯下降(P值均<0.05)，NLR明顯升高(P<0.05)，聯(lián)合組血清IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NLR水平較入院時無顯著性差異(P值均>0.05)(表1)。

表1 患者術(shù)前入院時、術(shù)后3天、術(shù)后7天的免疫功能指標情況

2.3 手術(shù)并發(fā)癥情況 2組間肺部感染和腹腔感染情況比較差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 兩組術(shù)后并發(fā)癥的比較(例)

2.4 患者CRP、血清炎癥因子情況 術(shù)后第3天：2組患者血清CRP、IL-2、TNFα、IFNγ水平較入院時均明顯升高(P值均<0.05)；聯(lián)合組患者血清IL-2、IL-10、IFNγ水平高于對照組，CRP、TNFα水平低于對照組(P值均<0.05)。

術(shù)后第7天：聯(lián)合組患者IL-2、IL-10、TNFα、IFNγ水平較入院時明顯升高(P值均<0.05)，對照組患者CRP、IL-2、TNFα、IFNγ水平較入院時明顯升高(P值均<0.05)，IL-10水平較入院時顯著降低(P<0.05)；聯(lián)合組患者IL-2、IL-10、IFNγ水平均顯著高于對照組(P值均<0.05)，CRP、TNFα水平均低于對照組(P值均<0.05)(表3)。

表3 患者術(shù)前入院時、術(shù)后3天、術(shù)后7天的CRP、炎癥因子水平

3 討論

老年惡性腫瘤患者機體功能衰退，常伴有高血壓、糖尿病、血脂異常等基礎(chǔ)性疾病和因腫瘤導致的肝功能異常，低蛋白血癥，免疫力低下。LPD較開腹胰十二指腸切除術(shù)具有創(chuàng)傷小、切口小、術(shù)后恢復快的特點[1]。國內(nèi)外均有報道[6]稱腹腔鏡手術(shù)較傳統(tǒng)開腹手術(shù)治療直腸癌更具優(yōu)勢，可降低術(shù)后患者的并發(fā)癥及病死率。逐步成為首選的手術(shù)方式，但其仍會在術(shù)后短期內(nèi)引起免疫抑制和應(yīng)激反應(yīng)。有研究[7]指出手術(shù)創(chuàng)傷可引起患者兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等水平增高，造成機體淋巴細胞再分布以及白細胞趨化性下降，導致機體免疫功能不同程度抑制，且手術(shù)創(chuàng)傷越大、免疫功能受抑制程度越嚴重。外科手術(shù)干預(yù)可引起患者兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等水平增高，造成機體淋巴細胞再分布以及白細胞趨化性下降，導致機體免疫功能不同程度抑制，且手術(shù)創(chuàng)傷越大、免疫功能受抑制程度越嚴重[8]。

免疫功能抑制可導致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，免疫治療與手術(shù)治療具有協(xié)同作用：手術(shù)降低腫瘤負荷，消除免疫抑制因素，增強免疫治療效果；免疫治療清除術(shù)后微小殘留病灶，降低復發(fā)[9]。胸腺肽a1可通過增強T淋巴細胞、DC細胞和抗體的應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，也可直接增加腫瘤細胞的抗原和MHC-I表達。胸腺肽a1治療可提高腫瘤患者的免疫功能，降低術(shù)后感染發(fā)生率，并延遲復發(fā)，改善患者生存[10]。

IgG是機體抗感染的重要屏障，對人體的免疫功能起了重要的作用，手術(shù)創(chuàng)傷可導致機體IgG下降，進一步加重創(chuàng)傷[11]。T淋巴細胞在對細胞免疫中發(fā)揮重要作用，CD4+、CD8+、CD4+/CD8+能有效反映機體免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)，CD4+/CD8+下降提示免疫功能降低[12]。T淋巴細胞亞群是機體細胞免疫功能的重要指標。當前對于免疫指標的研究主要集中在和血清IgG和T淋巴細胞亞群內(nèi)CD4+/CD8+的變化上[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，使用胸腺肽a1的患者術(shù)后免疫指標與術(shù)前相比無顯著差異(P值均>0.05)，而對照組術(shù)后免疫指標較術(shù)前均顯著降低(P值均<0.05)。結(jié)果說明老年患者LPD圍手術(shù)期應(yīng)用胸腺肽a1可增強患者免疫功能。此外，聯(lián)合組患者術(shù)后免疫指標較對照組有顯著升高(P<0.05)，并且術(shù)后肺部感染、腹腔感染發(fā)生率較對照組均明顯降低(P值均<0.05)。說明老年患者LPD圍手術(shù)期應(yīng)用胸腺肽a1可抑制術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生。

在正常生理狀態(tài)下，炎性因子水平應(yīng)處于較為穩(wěn)定的狀態(tài)，而當機體出現(xiàn)損傷后，其水平可見明顯變化[14]。CRP是一種能夠敏感反映機體應(yīng)激反應(yīng)的非特異性反應(yīng)蛋白，能夠準確反映機體的損傷程度；IL-2是一種具有多種調(diào)節(jié)功能的細胞因子，主要由活化的Th1細胞和CD4+T淋巴細胞產(chǎn)生的糖蛋白，具有明顯的免疫效應(yīng)作用；TNFα由巨噬細胞分泌而來，能促進T淋巴細胞分泌炎性因子；IL-10是一種抗炎細胞因子，具有重要免疫調(diào)節(jié)功能；IFNγ作用為激活巨噬細胞并促進其功能，促進多種細胞表達MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，促進CTL成熟激活[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)使用胸腺a1后能夠抑制促炎癥因子TNFα升高趨勢，同時促進抗炎因子IL-10表達。胸腺a1還能夠促進IL-2、IFNγ表達，促進T淋巴細胞活化?？梢?，使用胸腺a1能夠調(diào)節(jié)炎性因子的表達，有效改善了機體的炎性反應(yīng)，增強機體抗感染能力。

綜上所述，老年腫瘤患者手術(shù)創(chuàng)傷可導致免疫功能降低，圍手術(shù)期應(yīng)用胸腺肽a1可有效提高患者免疫功能，并降低術(shù)后感染并發(fā)癥發(fā)生率，保障術(shù)后的生存質(zhì)量，適于臨床應(yīng)用。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：李穎負責課題設(shè)計，擬定寫作思路，撰寫文章并最后定稿；梁平負責資料分析，收集數(shù)據(jù)。