楊 莉， 時(shí) 克,2， 高方媛， 冉崇平， 侯 杰,2， 王憲波

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心， 北京 100015； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100700

HBV感染不僅是引起肝硬化和肝癌的重要原因之一，其也與肝外并發(fā)癥相關(guān)[1-2]。既往研究[3]報(bào)道HBV感染能引起多種形式的腎損傷，包括膜性腎病、膜增生性腎小球腎炎和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎。此外，HBV相關(guān)肝硬化可能是慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)的另一個(gè)病因[1]。CKD早期無明顯癥狀，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，病情程度已經(jīng)相對(duì)嚴(yán)重[4]。因此了解乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生CKD的危險(xiǎn)因素，及早識(shí)別高?；颊撸瑢?duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)，改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。本研究通過回顧性分析乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，探討患者發(fā)生CKD的獨(dú)立影響因素，為臨床相關(guān)疾病的診治提供思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月—2017年7月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院的乙型肝炎肝硬化且隨訪時(shí)間>3年的患者，根據(jù)是否發(fā)生CKD將患者分為CKD組和非CKD組。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性乙型肝炎：HBsAg和/或HBV DNA 陽性6個(gè)月以上，ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變[5]。肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下條件之一：(1)組織學(xué)符合肝硬化診斷；(2)內(nèi)鏡顯示食管胃靜脈曲張，除外非肝硬化性門靜脈高壓；(3)B超或CT檢查提示肝硬化或門靜脈高壓特征，如脾大、門靜脈≥1.3 cm；(4)伴有肝硬化并發(fā)癥，如胃底食管靜脈破裂出血、肝性腦病、腹水等[6]。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下條件之一：(1)腎損傷(血尿成分、病理學(xué)檢查或影像學(xué)異常)持續(xù)3個(gè)月或更長時(shí)間，有或無腎小球?yàn)V過率(eGFR)異常，有或無腎移植病史；(2)eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2持續(xù)3個(gè)月或更長時(shí)間，有或無腎損傷證據(jù)[7]。eGFR計(jì)算公式[8]=170×(肌酐)-0.999×(年齡)-0.176×(0.762，女性)×(1.180，黑人)×(BUN)-0.170×(Alb)0.318。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織學(xué)、胃鏡或影像學(xué)(腹部B超或CT)符合肝硬化診斷；(2)年齡>18歲且<80歲，男女不限；(3)接受抗病毒治療的患者；(4)隨訪時(shí)間>3年。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并高血壓、糖尿病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病患者；(2)既往診斷CKD或其他腎臟疾病(包括腎腫瘤、腎移植、腎結(jié)石、慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、IgA腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎毒性藥物相關(guān)性腎損傷)；(3)基線時(shí)eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2；(4)合并其他嗜肝病毒感染者或合并自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、藥物性肝病、酒精性肝病患者；(5)妊娠或哺乳期婦女；(6)臨床資料不全的患者。

1.4 研究方法 收集患者臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、并發(fā)癥、ALT、AST、TBil、Alb、ALP、GGT、TC、TG、HDL、LDL、WBC、PLT、Cr、BUN、PT、INR、HBeAg狀態(tài)、HBV DNA、eGFR。觀察終點(diǎn)為確診CKD或最終隨訪日期2020年7月。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：京地倫科字(2018)第(006)-01號(hào)。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線特征比較 共納入符合條件的乙型肝炎肝硬化患者376例，男277例，女99例。其中CKD組23例，年齡(56.1±10.2)歲，非CKD組353例，年齡(48.7±9.9)歲。代償期肝硬化141例，3年CKD發(fā)生4例(2.8%)，失代償期肝硬化235例，3年CKD發(fā)生19例(8.1%)。兩組患者的基線特征詳見表1。

表1 CKD組和非CKD組患者基線特征比較

2.2 乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生CKD的影響因素分析

Cox單因素回歸分析顯示，是否失代償、年齡、Alb、eGFR是乙型肝炎肝硬化患者3年內(nèi)發(fā)生CKD的影響因素(P值均<0.05)(表2)。將單因素回歸分析中有意義的指標(biāo)納入Cox多因素分析，結(jié)果顯示，年齡(HR=1.078，95%CI：1.007～1.114，P=0.026)、Alb(HR=0.923，95%CI：0.860～0.989，P=0.024)、eGFR(HR=0.977，95%CI：0.955～0.999，P=0.037)是乙型肝炎肝硬化發(fā)生CKD的獨(dú)立影響因素。

表2 乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生CKD的單因素分析

2.3 年齡、Alb、eGFR的預(yù)測(cè)價(jià)值 年齡、Alb、eGFR的AUC分別為0.701、0.710、0.706，表明三者對(duì)CKD發(fā)生的預(yù)測(cè)效果較好(圖1)。利用ROC曲線的敏感度和特異度計(jì)算年齡、Alb、eGFR的約登指數(shù)最大時(shí)所對(duì)應(yīng)的最佳臨界值分別為：55歲、32 g/L、76 ml·min-1·1.73 m-2。

圖1 年齡、Alb、eGFR的ROC曲線

2.4 不同年齡、Alb和eGFR患者的CKD發(fā)生率比較

根據(jù)最佳臨界值繪制的Kalplan-Merier曲線顯示，年齡≥55歲的患者3年CKD累積發(fā)生率明顯高于年齡<55歲的患者(11.6% vs 3.5%，χ2=9.647，P=0.002)(圖2a)；Alb<32 g/L的患者3年CKD累積發(fā)生率顯著高于Alb≥32 g/L的患者(11.1% vs 2.0%，χ2=13.621，P<0.001)(圖2b)；60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<76 ml·min-1·1.73 m-2的患者3年CKD累積發(fā)生率高于eGFR≥76 ml·min-1·1.73 m-2的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(25.0% vs 3.6%，χ2=30.940，P<0.001)(圖2c)。

圖2 不同年齡、Alb和eGFR患者CKD發(fā)生率

2.5 不同抗病毒藥物對(duì)CKD發(fā)生的影響 納入患者中，208例(55.3%)單獨(dú)使用恩替卡韋，47例(12.5%)使用替諾福韋，8例(2.1%)使用拉米夫定，部分患者在抗病毒治療過程中使用了聯(lián)合或替代藥物。結(jié)果顯示，抗病毒藥物與治療類型(單用、替代或聯(lián)合用藥)及CKD發(fā)生率無顯著關(guān)系(P值均>0.05)(表3)。

表3 不同抗病毒藥物對(duì)CKD發(fā)生影響

3 討論

本研究通過Cox多因素回歸分析，表明年齡、Alb和eGFR是乙型肝炎肝硬化患者3年內(nèi)發(fā)生CKD的獨(dú)立影響因素。與既往研究[9-10]結(jié)果一致，年齡、Alb和eGFR與CKD發(fā)生密切相關(guān)。這3項(xiàng)指標(biāo)具有很好的預(yù)測(cè)能力，AUC均>0.7。隨著年齡的增長，GFR逐漸下降，腎臟結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性改變[7]。eGFR是公認(rèn)的腎排泄功能指標(biāo)，也是易獲得的評(píng)估腎功能的方法[4]。一項(xiàng)前瞻性研究[11]表明，eGFR可以預(yù)測(cè)2型糖尿病相關(guān)CKD的發(fā)生，亦是CKD患者預(yù)后的影響因素[12]。Alb是預(yù)測(cè)CKD的重要因素。隨著腎功能的惡化，Alb逐漸降低，這與蛋白尿、營養(yǎng)和炎癥有關(guān)[13]。另外，低Alb水平與CKD進(jìn)展有關(guān)，是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。隨著腎功能的降低和結(jié)構(gòu)退化，產(chǎn)生大量蛋白尿，進(jìn)而導(dǎo)致低蛋白血癥的發(fā)生。研究[15]顯示，盡管沒有尿分析異?；蚰I損害標(biāo)志物，多數(shù)晚期肝硬化患者仍存在結(jié)構(gòu)性腎損害。因此，乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)該定期進(jìn)行腎功能評(píng)估。

本研究通過最佳臨界值將年齡、Alb和eGFR進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示年齡≥55歲、Alb<32 g/L、60 ml·min-1·1.73 m-2≤eGFR<76 ml·min-1·1.73 m-2的患者3年CKD累積發(fā)生率分別為11.6%、11.1%、25.0%，而年齡<55歲、Alb≥32 g/L、eGFR≥76 ml·min-1·1.73 m-2的患者CKD累積發(fā)生率分別為3.5%、2.0%、3.6%(P值均<0.05)。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)密切關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)于高齡、低Alb水平及eGFR較低的患者，建議加強(qiáng)隨訪，提高CKD的早期發(fā)現(xiàn)率。

慢性炎癥是乙型肝炎肝硬化患者的重要特征，伴隨內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步增加了CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。乙型肝炎肝硬化患者血清存在高水平的TGFβ1，參與腎纖維化的發(fā)展和細(xì)胞凋亡[17]。此外，HBV相關(guān)的外周胰島素抵抗和氧化應(yīng)激反應(yīng)加速了乙型肝炎肝硬化發(fā)展為CKD[18]。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究為回顧性、單中心隊(duì)列研究，可能存在選擇性偏差，但多因素分析結(jié)果與之前的研究結(jié)論一致，說明本研究結(jié)果具有說服力；(2)由于基線尿常規(guī)數(shù)據(jù)缺失，未納入尿微量白蛋白、尿α1-微球蛋白、尿β2-微球蛋白等指標(biāo)；(3)既往研究[19]表明，不同抗病毒藥物可能對(duì)腎功能存在影響，但本研究沒有觀察到抗病毒藥物對(duì)腎臟的潛在影響。CKD常與血脂異常有關(guān)，而且隨著腎功能的惡化，血脂異常往往會(huì)進(jìn)展[20]，本研究血脂指標(biāo)未納入回歸分析，這可能與患者服藥情況、納入人數(shù)較少有關(guān)。未來將進(jìn)一步開展大樣本、多中心的研究對(duì)這些指標(biāo)予以分析。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：楊莉、時(shí)克負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；高方媛、侯杰、冉崇平參與收集數(shù)據(jù)，圖表制作，修改論文；王憲波指導(dǎo)修改文章并最終定稿。