常艷美 林新祝 張蓉 劉喜紅 童笑梅 陳平洋 封志純中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)營(yíng)養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒童健康專業(yè)委員會(huì)新生兒營(yíng)養(yǎng)與健康管理學(xué)組中國(guó)當(dāng)代兒科雜志編輯委員會(huì)

（1.北京大學(xué)第三醫(yī)院兒科，北京 100191；2.廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院新生兒科，福建廈門 361003；3.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒科，上海 201102；4.廣州市婦女兒童醫(yī)療中心臨床營(yíng)養(yǎng)科，廣東廣州 510623；5.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心新生兒?？?，湖南長(zhǎng)沙 410011；6.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心八一兒童醫(yī)院新生兒科，北京 100700）

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)水平的不斷提高，越來越多的極低出生體重（very low birth weight，VLBW）和超低出生體重（extremely low birth weight，ELBW）早產(chǎn)兒得以救治存活，影響其近、遠(yuǎn)期臨床結(jié)局的相關(guān)合并癥如早產(chǎn)兒代謝性骨?。╩etabolic bone disease of prematurity，MBDP）逐漸引起業(yè)界關(guān)注。MBDP是指由于早產(chǎn)兒體內(nèi)鈣、磷及有機(jī)蛋白質(zhì)基質(zhì)含量不足或骨代謝紊亂所致，以骨礦物質(zhì)含量減少、類骨質(zhì)不完全礦化為特征的一類骨骼疾病。其本質(zhì)是早產(chǎn)兒骨礦物質(zhì)含量不能滿足骨骼正常生長(zhǎng)發(fā)育所需，可伴隨血生化和影像學(xué)改變，如低磷血癥、高堿性磷酸酶血癥和骨骼礦化不足的影像學(xué)等表現(xiàn)［1］。目前國(guó)內(nèi)外缺乏MBDP篩查、診斷及防治的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，故MBDP的確切發(fā)病率尚不清楚［2］。如MBDP未及時(shí)診治，可影響早產(chǎn)兒骨骼健康及生存質(zhì)量，近期常伴隨宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、呼吸機(jī)依賴甚至骨折等；遠(yuǎn)期則可能導(dǎo)致身材矮小、骨量峰值降低、易罹患骨質(zhì)疏松癥等不良后果［3-4］。

2014年美國(guó)對(duì)246家新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal intensive care unit，NICU）的338名新生兒科醫(yī)師開展了一項(xiàng)針對(duì)MBDP的診治問卷調(diào)查，結(jié)果顯示臨床實(shí)踐缺乏同質(zhì)性，大多醫(yī)師憑個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)決策［5］。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒童健康專業(yè)委員會(huì)新生兒營(yíng)養(yǎng)與健康管理學(xué)組的一項(xiàng)全國(guó)早產(chǎn)兒MBDP多中心回顧性調(diào)查［6］及另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)單中心研究［7］顯示，在預(yù)防、篩查及診療方面普遍存在不規(guī)范現(xiàn)象，亟需制訂我國(guó)MBDP臨床管理的專家共識(shí)，通過定期監(jiān)測(cè)篩查高危兒，及時(shí)采取干預(yù)措施，改善MBDP的近、遠(yuǎn)期預(yù)后［8］。

本專家共識(shí)由中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)營(yíng)養(yǎng)專業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)兒童健康專業(yè)委員會(huì)新生兒營(yíng)養(yǎng)與健康管理學(xué)組、中國(guó)當(dāng)代兒科雜志編輯委員會(huì)共同發(fā)起，已通過廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院人體研究倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：KY‐2020‐084），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（http://www.chictr.org.cn），注冊(cè)號(hào)ChiCTR2100042195。由新生兒科、兒童保健科、臨床營(yíng)養(yǎng)科、循證醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)和醫(yī)學(xué)雜志編輯部等領(lǐng)域的專家組成多學(xué)科共識(shí)工作組，經(jīng)過反復(fù)多次討論修改，并經(jīng)多學(xué)科共識(shí)工作組審議，最終達(dá)成此共識(shí)。目標(biāo)人群是早產(chǎn)兒。計(jì)劃應(yīng)用人群為圍生醫(yī)學(xué)工作者、新生兒科醫(yī)師、兒童保健科醫(yī)師、骨科醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師、社區(qū)醫(yī)療保健工作者和相關(guān)護(hù)理人員。本共識(shí)旨在為相關(guān)從業(yè)人員提供MBDP臨床管理建議。

本共識(shí)通過“bone、neonate、infant”3個(gè)關(guān)鍵詞檢索英文文獻(xiàn)，檢索數(shù)據(jù)庫包括MEDLINE、PubMed、Web of Science、UpToDate、BMJClinical Evidence、National Guideline Clearinghouse、Joanna Briggs Institute Library、Cochrane Library等。通過“鈣、磷、代謝性骨病、骨質(zhì)減少、骨礦化和生長(zhǎng)”等關(guān)鍵詞檢索中文文獻(xiàn)，檢索數(shù)據(jù)庫包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等。所有文獻(xiàn)檢索截止于2020年12月1日。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。文獻(xiàn)證據(jù)水平和推薦等級(jí)采用證據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估、制定與評(píng)價(jià)（Grading of Recommendations Assessment， Development and Evaluation，GRADE）的方法，將證據(jù)質(zhì)量分為高（A）、中（B）、低（C）和極低（D）4個(gè)等級(jí)，推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)推薦（1）、弱推薦（2）和高質(zhì)量臨床實(shí)踐聲明（good practice statement，GPS）3個(gè)等級(jí)（表1）［9-11］。

表1 GRADE證據(jù)質(zhì)量與推薦強(qiáng)度分級(jí)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1 高危因素

推薦意見一：孕婦維生素D水平過低、使用硫酸鎂>5 d、胎盤功能不全、絨毛膜羊膜炎、先兆子癇和胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限等是MBDP的產(chǎn)前高危因素（C級(jí)證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見二：男嬰、胎齡<32周和/或出生體重<1 500 g的極/超低出生體重早產(chǎn)兒、鈣/磷/維生素D補(bǔ)充不足、單純母乳喂養(yǎng)是MBDP的生后高危因素（C級(jí)證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見三：早產(chǎn)兒合并支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎、膽汁淤積性肝病等，使用糖皮質(zhì)激素、甲基黃嘌呤類藥物、袢利尿劑、苯巴比妥、苯妥英鈉等，延遲建立腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，腸外營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)間>4周和制動(dòng)>4周，這些是MBDP的病理性高危因素（B級(jí)證據(jù)，弱推薦）。

胎兒宮內(nèi)80%礦物質(zhì)儲(chǔ)備發(fā)生在妊娠24~40周，高峰期在34周；至足月時(shí)，礦物質(zhì)儲(chǔ)備量鈣約20 g（沉積率為每日100~120 mg/kg）、磷約10 g（沉積率為每日50~65 mg/kg）［12］。胎兒維生素D的儲(chǔ)備依賴于母體的25羥基維生素D［25(OH)D］水平，足月時(shí)維生素D僅達(dá)到母體水平的50%~70%［13］。美國(guó)腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)臨床指南［14］指出，孕婦維生素D補(bǔ)充不足（<600 IU/d）、妊娠22周后每天補(bǔ)充鈣劑<2 g及孕期長(zhǎng)期使用硫酸鎂（>5~7 d）是MBDP的高危因素；胎盤炎癥如絨毛膜羊膜炎、胎盤功能不全如宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和先兆子癇等使胎盤功能受損，胎兒骨量減少，導(dǎo)致生后MBDP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

宮內(nèi)較高的雌激素、降鈣素及較低的甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）環(huán)境，可促進(jìn)胎兒高血鈣狀態(tài)，有利于骨構(gòu)造和皮質(zhì)下骨的形成，使骨礦物質(zhì)密度持續(xù)高效增加。由于早產(chǎn)兒提前出生，礦物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)突然中斷，激素水平驟然變化，生后早期腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)中鈣、磷和維生素D的補(bǔ)充不足或鈣磷比例不當(dāng)，以及各種并發(fā)癥影響鈣、磷和維生素D的代謝等，胎齡<32周早產(chǎn)兒的骨礦物質(zhì)含量比足月兒低25%~70%，且胎齡越小，出生體重越低，MBDP發(fā)病率及嚴(yán)重程度越高［6，15］。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究顯示，ELBW早產(chǎn)兒的MBDP患病率為50%左右；VLBW早產(chǎn)兒的MBDP患病率為20%~30%，其中17%~34%可發(fā)生自發(fā)性肋骨或長(zhǎng)骨骨折［6，15-17］。此外，男嬰腎臟發(fā)育相對(duì)不成熟和雌激素水平相對(duì)低下，腎小管磷排泄增加和重吸收減少，更易罹患MBDP［17-18］。

母乳中維生素D含量?jī)H25~50 IU/L，未經(jīng)強(qiáng)化的足量母乳喂養(yǎng)（每日180~200 mL/kg）只能提供同胎齡胎兒鈣磷宮內(nèi)獲得量的1/3，母乳中鈣磷含量不能滿足早產(chǎn)兒骨礦化需求。研究顯示，有強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)指征的早產(chǎn)兒給予持續(xù)純母乳喂養(yǎng)者M(jìn)BDP發(fā)生率為40%，而早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)者M(jìn)BDP發(fā)生率僅為16%［5，19］。國(guó)內(nèi)多中心調(diào)查結(jié)果顯示，胎齡<32周早產(chǎn)兒純母乳、強(qiáng)化母乳、早產(chǎn)兒配方奶、混合喂養(yǎng)組MBDP發(fā)生率分別為27.8%、19.4%、13.4%、21.8%［6］。使用足月兒配方奶或其他未強(qiáng)化鈣、磷和維生素D的特殊配方奶喂養(yǎng)等均會(huì)增加MBDP的發(fā)生率［8，20］。

早產(chǎn)兒罹患膽汁淤積性肝病、壞死性小腸結(jié)腸炎尤其是術(shù)后、支氣管肺發(fā)育不良等均會(huì)造成鈣、磷和維生素D的吸收不良和消耗增加；在實(shí)施腸外營(yíng)養(yǎng)過程中，由于受鈣磷溶解度低、溫度不穩(wěn)定、配制方法的不同及液體限制等多種因素的影響，鈣磷的生物利用度難以維持充足的骨礦化需要量；玻璃瓶包裝的葡萄糖酸鈣存在鋁污染問題［21］。研究顯示，接受腸外營(yíng)養(yǎng)治療>4周的早產(chǎn)兒骨骼內(nèi)鋁含量是對(duì)照組的10倍，鋁過多沉積于骨骺表面，影響成骨細(xì)胞活性，可降低青春期脊柱骨礦物質(zhì)含量和骨小梁面積［14］。一些藥物如糖皮質(zhì)激素、甲基黃嘌呤類藥物和袢利尿劑等可增加破骨細(xì)胞活性，抑制成骨細(xì)胞增殖，減少胃腸道對(duì)鈣的吸收，促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的排泄；苯巴比妥、苯妥英鈉可增加25(OH)D的分解代謝，從而增加MBDP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［20］。

研究顯示，NICU中的早產(chǎn)兒制動(dòng)>4周，且由于早產(chǎn)兒失去了在宮內(nèi)對(duì)抗子宮壁的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)刺激，從而抑制成骨細(xì)胞增殖，增加破骨細(xì)胞活性，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收和尿鈣排泄增加，骨礦物質(zhì)含量和密度分別減少11%（P=0.06）和14%（P=0.02），使MBDP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［22］。

2 診斷和篩查

推薦意見一：血堿性磷酸酶（alkaline phos‐phatase，ALP）>900 IU/L，伴有血磷<1.8 mmol/L高度提示MBDP。出生3周后血PTH>180 pg/mL，伴有血磷<1.5 mmol/L，提示嚴(yán)重MBDP（C級(jí)證據(jù)，弱推薦）。

推薦意見二：不推薦將25(OH)D作為MBDP的診斷依據(jù)（GPS）。

推薦意見三：不推薦使用雙能X線吸收法（dual energy X‐ray absorptiometry，DEXA） 作 為MBDP常規(guī)篩查的檢查（A級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦意見四：具有MBDP高危因素的早產(chǎn)兒建議進(jìn)行MBDP篩查（GPS）。

MBDP的診斷需要綜合病史、臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)和影像學(xué)檢查。目前MBDP的確診多基于典型的臨床表現(xiàn)和X線片發(fā)現(xiàn)，但此時(shí)骨礦物質(zhì)密度已顯著下降。MBDP早期癥狀隱匿，無統(tǒng)一明確的診斷方法，因此早期發(fā)現(xiàn)和診斷較為困難。為減少M(fèi)BDP所帶來的不良預(yù)后，對(duì)具有高危因素的早產(chǎn)兒進(jìn)行篩查并早期干預(yù)意義重大。新生兒骨質(zhì)狀況評(píng)價(jià)方法包括生化指標(biāo)和影像學(xué)檢查。

2.1 血生化指標(biāo)

臨床常用的血生化指標(biāo)為血清鈣、磷、ALP、PTH和25(OH)D。

體內(nèi)血鈣水平受降鈣素和PTH共同調(diào)節(jié)。血鈣降低時(shí)，機(jī)體在PTH調(diào)節(jié)下通過動(dòng)員骨鈣維持血鈣水平，當(dāng)機(jī)體缺鈣時(shí)血鈣可正常或偏高，MBDP晚期骨鈣儲(chǔ)備耗竭時(shí)才出現(xiàn)血鈣降低，所以血鈣對(duì)MBDP早期診斷無價(jià)值。血磷濃度可較好反映骨磷儲(chǔ)備狀況，血磷持續(xù)降低提示磷攝入不足和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加［23］，血磷<1.8 mmol/L提示低骨密度的特異度為96%，但靈敏度僅為50%，不適用于早期診斷［24］。

ALP是由多種組織分泌的糖蛋白酶，至少有4種同工酶。新生兒體內(nèi)90%的ALP來源于骨骼，作為一種成骨細(xì)胞成熟的活性標(biāo)志物，能較好反映骨骼代謝狀況。ALP在生后2~3周呈生理性輕度升高；當(dāng)體內(nèi)礦物質(zhì)缺乏伴ALP進(jìn)一步升高才考慮MBDP的診斷。需要指出的是膽汁淤積癥、感染和銅缺乏等因素也會(huì)導(dǎo)致ALP增高，而鋅缺乏或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致ALP反應(yīng)性下降，從而干擾臨床判斷。關(guān)于ALP是否適用于MBDP的診斷及閾值范圍，各研究結(jié)果不同。Hung等［25］研究發(fā)現(xiàn)，在胎齡<34周早產(chǎn)兒中，采用前臂X線診斷MBDP，血ALP>700 IU/L的診斷敏感度為73%，特異度為74%。Viswanathan等［26］在一項(xiàng)納入230例胎齡<30周的ELBW早產(chǎn)兒的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，ALP>500 IU/L與MBDP相關(guān)。Figueras‐Aloy等［27］對(duì)336例VLBW早產(chǎn)兒進(jìn)行了DEXA檢查，以及血ALP、鈣和磷指標(biāo)的檢測(cè)，也發(fā)現(xiàn)ALP>500 IU/L與低骨礦物質(zhì)密度相關(guān)。Backstr?m等［24］發(fā)現(xiàn)，根據(jù)DEXA檢查結(jié)果，ALP>900 IU/L伴有血磷<1.8 mmol/L診斷MBDP的靈敏度和特異度分別達(dá)100%和71%。ALP水平的增高與MBDP的發(fā)生相關(guān)，可早于臨床癥狀的出現(xiàn)［28］。

PTH的分泌主要受血漿鈣離子濃度調(diào)節(jié)，通過動(dòng)員骨質(zhì)溶解、促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收和磷酸鹽的排泄，維持血鈣水平。新生兒尤其是早產(chǎn)兒尚無統(tǒng)一的PTH正常值范圍。Matejek等［29］連續(xù)檢測(cè)了134例VLBW早產(chǎn)兒的血PTH后得出其參考范圍約15.1~87.7 pg/mL，接近成人參考值。Moreira等［30］通過回顧分析發(fā)現(xiàn)出生體重<1 250 g的早產(chǎn)兒出生后3周時(shí)PTH>180 pg/mL診斷重度MBDP的靈敏度為71%，特異度為88%，聯(lián)合血磷<1.5 mmol/L的診斷靈敏度和特異度分別上升至100%和94%。

25(OH)D是維生素D在血液中的主要運(yùn)輸形式，正常的維生素D水平是確保鈣和磷吸收的前提，美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)建議嬰兒血清25(OH)D水平保持在50 nmol/L（20 ng/mL） 以上［31］。我國(guó)兒童（0~14歲）血清25(OH)D水平參考值范圍為37.5~250.0 nmol/L（15~100 ng/mL）［32］。MBDP的主要病因是鈣磷缺乏，血清25(OH)D可正常、降低甚至升高，因此25(OH)D不作為MBDP的診斷指標(biāo)。

2.2 尿生化指標(biāo)

尿生化指標(biāo)包括尿鈣、尿磷、尿鈣/肌酐、尿磷/肌酐和腎小管磷重吸收率（tubular reabsorption of phosphorus，TRP）。尿鈣、尿磷排泄與新生兒成熟程度、喂養(yǎng)方式和藥物（利尿劑、激素）使用等有關(guān)，變異很大。由于ELBW早產(chǎn)兒腎磷閾值很低，即使體內(nèi)血磷偏低，仍可從尿中排泄磷。TRP的計(jì)算公式為：TRP（%）=［1-（尿磷/尿肌酐）×（血肌酐/血磷）］×100。通過檢測(cè)經(jīng)腎臟濾過后重吸收磷來反映機(jī)體磷儲(chǔ)備狀況，正常值約為85%~95%。TRP>95%伴血磷下降提示機(jī)體磷缺乏；TRP正?；蚪档桶镻TH增高可能提示機(jī)體鈣缺乏［2］。關(guān)于尿生化指標(biāo)對(duì)MBDP診斷價(jià)值的研究結(jié)果還存在爭(zhēng)議，目前不推薦單獨(dú)將尿生化指標(biāo)用于診斷MBDP［33］。

2.3 影像學(xué)

影像學(xué)檢查是基于骨礦物質(zhì)密度的測(cè)定，主要包括X線檢查法、DEXA、定量CT和定量超聲法（quantitativeultrasound，QUS）。

MBDP的X線片可表現(xiàn)為長(zhǎng)骨末端骨質(zhì)稀疏、干骺端杯口樣或毛刺樣改變，肋骨末端膨大，骨膜下新骨形成或骨折。X線僅適合診斷有明顯骨質(zhì)疏松或骨折的嚴(yán)重MBDP，對(duì)骨量減少<20%~40%的骨質(zhì)疏松并不敏感［23］，因此盡管X線片用于診斷MBDP的特異度很高，但不適用于早期診斷。DEXA是診斷骨質(zhì)疏松的金指標(biāo)，反映骨骼二維面積密度，但不能反映骨骼立體密度。將DEXA常規(guī)用于MBDP的篩查存在技術(shù)困難，包括操作可行性、具有放射性、初始掃描的時(shí)機(jī)選擇、重復(fù)頻率、不同胎齡新生兒的正常值、干預(yù)切點(diǎn)及干預(yù)方式等，均有待進(jìn)一步研究［3，34］。定量CT的優(yōu)點(diǎn)是可測(cè)量骨立體密度，但具有與DEXA同樣的局限性。

QUS是上世紀(jì)八十年代初研發(fā)的一種新型診斷技術(shù)，不僅反映骨礦物質(zhì)密度，也可反映骨微結(jié)構(gòu)及骨彈性和強(qiáng)度等特性。該方法無輻射、無創(chuàng)、可床旁簡(jiǎn)便操作，在MBDP臨床診斷中具有很大優(yōu)勢(shì)。體外研究證實(shí)前臂QUS參數(shù)與骨強(qiáng)度顯著相關(guān)，兒童研究中顯示這些參數(shù)與DEXA評(píng)估的骨礦物情況一致［35］。常用QUS參數(shù)是超聲傳播速度（speed of sound，SOS）。2018年關(guān)于早產(chǎn)兒應(yīng)用QUS診斷的系統(tǒng)綜述指出，SOS與胎齡、出生體重呈正相關(guān)；SOS隨日齡增加而呈下降趨勢(shì)，下降幅度與胎齡呈負(fù)相關(guān)；SOS與血磷、血鈣和維生素D水平呈正相關(guān)，與ALP呈負(fù)相關(guān)。SOS測(cè)量能夠反映新生兒的骨骼狀態(tài)，與骨礦物質(zhì)密度有高度相關(guān)性［36］。目前早產(chǎn)兒SOS缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)參考范圍，因此QUS在篩查和診斷MBDP的閾值尚未確定，影響因素較多。但QUS在早產(chǎn)兒中的應(yīng)用極具優(yōu)勢(shì)，有良好的臨床應(yīng)用前景。

目前缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒MBDP篩查流程。Rayannavar等［2］建議所有早產(chǎn)兒從生后4~6周開始每1~2周檢測(cè)血鈣、磷和ALP；對(duì)于ELBW和/或VLBW早產(chǎn)兒等MBDP高危人群，建議同時(shí)行X線片檢查。如果ALP>800 IU/L，或ALP>500 IU/L且呈上升趨勢(shì)，并伴低磷血癥，需進(jìn)行PTH和TRP檢測(cè)，根據(jù)高危因素選擇性檢測(cè)血25(OH)D水平。Chacham等［4］建議對(duì)具有高危因素的新生兒生后每4周檢測(cè)血鈣、磷和ALP，直至6月齡；篩查異常者進(jìn)一步行血PTH、25(OH)D和QUS檢測(cè)。本共識(shí)建議對(duì)具有高危因素的早產(chǎn)兒進(jìn)行MBDP篩查（圖2）。

圖2 MBDP篩查流程圖 ［MBDP］早產(chǎn)兒代謝性骨??；［ALP］堿性磷酸酶；［PTH］甲狀旁腺激素；［25(OH)D］25羥基維生素D；［TRP］腎小管磷重吸收率。

3 預(yù)防

推薦意見一：MBDP高危兒生后早期部分腸外營(yíng)養(yǎng)（parenteral nutrition，PN）期間，每日元素鈣24~40 mg/kg，元素磷18~30 mg/kg，鈣磷比1~1.3∶1（質(zhì)量比）；當(dāng)PN達(dá)全量后，元素鈣目標(biāo)量65~100 mg/kg，元素磷目標(biāo)量50~80 mg/kg，鈣磷比可至1.7∶1（C級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦意見二：MBDP高危兒達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)后，每日鈣攝入量100~160 mg/kg，磷攝入量60~90 mg/kg，鈣磷比1.6∶1~1.8∶1（B級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）；通過強(qiáng)化母乳或早產(chǎn)兒配方奶補(bǔ)充鈣磷攝入量（C級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦意見三：MBDP高危兒出院后應(yīng)持續(xù)強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)配方奶喂養(yǎng)到矯正足月或直至定期臨床監(jiān)測(cè)無合并MBDP的證據(jù)（C級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦意見四：早產(chǎn)兒每日維生素D攝入量400~1 000 IU，生后1~2周開始通過添加母乳強(qiáng)化劑、早產(chǎn)兒配方奶或維生素D制劑補(bǔ)充，需定期監(jiān)測(cè)血清25(OH)D的濃度以維持其水平>50 nmol/L（C級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦意見五：MBDP高危兒達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)后可進(jìn)行日常被動(dòng)操訓(xùn)練以預(yù)防MBDP（B級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

早產(chǎn)兒骨骼健康管理的重點(diǎn)在于提供充足的鈣和磷攝入，促進(jìn)骨骼正常生長(zhǎng)。研究顯示，早產(chǎn)兒生后鈣磷的吸收率與日齡、鈣、磷、乳糖和脂肪攝入量呈正相關(guān)，同時(shí)受維生素D水平影響。VLBW或ELBW早產(chǎn)兒生后應(yīng)盡快通過PN補(bǔ)充鈣和磷，推薦劑量見表2［37-39］。2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究均顯示早期PN中每日補(bǔ)充鈣、磷高劑量組（元素鈣75 mg/kg，元素磷44.1 mg/kg）與低劑量組（元素鈣45 mg/kg，元素磷26.5 mg/kg）相比，能有效預(yù)防早產(chǎn)兒MBDP的發(fā)生［40-41］。美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)和2005年歐洲兒科腸外營(yíng)養(yǎng)指南均推薦早產(chǎn)兒PN液中最佳鈣磷比為1.7∶1（質(zhì)量比）［14，38］。2018年歐洲兒科腸外營(yíng)養(yǎng)指南強(qiáng)調(diào)了早產(chǎn)兒生后1周內(nèi)PN液中鈣磷比1~1.3∶1（質(zhì)量比）為宜，以避免高鈣血癥和低磷血癥的發(fā)生［21］。國(guó)內(nèi)PN中鈣磷制劑常選10%葡萄糖酸鈣和10%甘油磷酸鈉?；谌焉锿砥谔后w內(nèi)鈣磷的蓄積速率和鈣磷腸道吸收率，早產(chǎn)兒達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)每日鈣推薦量為100~160 mg/kg，每日磷推薦量為60~90 mg/kg，可以滿足體重增長(zhǎng)所需要的礦物質(zhì)，并減少M(fèi)BDP發(fā)生率［42-43］。部分VLBW/ELBW早產(chǎn)兒對(duì)鈣磷的需求可能更高，有關(guān)早產(chǎn)兒腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指南中VLBW早產(chǎn)兒達(dá)到全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)鈣磷的推薦攝入量見表3［12，43-47］。鈣磷比值也會(huì)影響骨礦化程度，美國(guó)學(xué)者的研究推薦腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)鈣磷比為1.6∶1~1.8∶1（質(zhì)量比），磷的體內(nèi)保留率更高［43］。

表2 VLBW早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)鈣和磷的推薦劑量［37-39］

表3 相關(guān)指南中VLBW早產(chǎn)兒達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)鈣、磷、維生素D的推薦劑量［12，43-47］

母乳強(qiáng)化劑中的鈣磷可滿足早產(chǎn)兒的骨礦化需求［48］。MBDP高危兒的母乳喂養(yǎng)量達(dá)每日50~80 mL/kg時(shí)，應(yīng)開始添加母乳強(qiáng)化劑［49］。如無法獲取母乳，應(yīng)使用早產(chǎn)兒強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)配方奶，可有效促進(jìn)骨的生長(zhǎng)及礦化過程，預(yù)防MBDP的發(fā)生，見表4［43，47，50］。

表4 母乳及不同營(yíng)養(yǎng)配方奶中鈣、磷的含量（腸內(nèi)喂養(yǎng)量達(dá)每日160 mL/kg）［43，47，50］

研究顯示，出院后繼續(xù)使用強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)策略至足月對(duì)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)和骨健康有利［51］。但針對(duì)小胎齡的早產(chǎn)兒使用強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間并無充分依據(jù)。目前建議MBDP高危兒在住院期間和出院后至少持續(xù)強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)至矯正足月，一般到矯正3~4月齡，直至定期監(jiān)測(cè)嬰兒生長(zhǎng)情況良好、臨床監(jiān)測(cè)無合并MBDP的證據(jù)。

一項(xiàng)小樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，50%體重<1 250 g的MBDP早產(chǎn)兒在生后6周時(shí)，血清25(OH)D水平顯著低于非MBDP組嬰兒［52］。國(guó)內(nèi)外指南均推薦早產(chǎn)兒在生后1~2周且腸內(nèi)喂養(yǎng)可耐受的情況下即開始補(bǔ)充維生素D，推薦攝入量400~1 000 IU/d，需要定期監(jiān)測(cè)血清維生素D水平，以保證血清25(OH)D濃度達(dá)50 nmol/L以上［43，53］。早產(chǎn)兒維生素D的每日需求量可通過強(qiáng)化母乳、早產(chǎn)兒配方奶及維生素D制劑來補(bǔ)充。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)建議，所有母乳喂養(yǎng)、混合喂養(yǎng)和使用強(qiáng)化維生素D配方奶每日喂養(yǎng)量不足800~1 000 mL/d時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充維生素D至少400 IU/d預(yù)防MBDP的發(fā)生［43，54］。

骨關(guān)節(jié)處的機(jī)械牽拉刺激可促進(jìn)骨生長(zhǎng)和骨礦化過程。Moyer‐Mileur等［55］開發(fā)了以四肢關(guān)節(jié)為中心被動(dòng)伸展和屈曲運(yùn)動(dòng)的一種被動(dòng)操訓(xùn)練項(xiàng)目，當(dāng)早產(chǎn)兒達(dá)到每日腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)能量≥110 kcal/kg時(shí)開始進(jìn)行，每次進(jìn)行腕、肘、肩、膝、踝和髖關(guān)節(jié)被動(dòng)伸展和屈曲5次，整個(gè)過程持續(xù)約5~10 min，每天1次，每周鍛煉5 d。2014年一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入單中心研究11項(xiàng)，共納入胎齡26~34周的早產(chǎn)兒324例，通過在住院期間進(jìn)行關(guān)節(jié)被動(dòng)操運(yùn)動(dòng)持續(xù)3~8周，可促進(jìn)早產(chǎn)兒骨礦物質(zhì)含量、骨礦物質(zhì)密度和骨面積的增長(zhǎng)［56］。

4 治療

推薦意見一：在強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)配方奶喂養(yǎng)基礎(chǔ)上，需要額外補(bǔ)充鈣、磷及維生素D制劑（C級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦意見二：元素磷起始劑量為每日10~20 mg/kg，最大劑量為每日40~50 mg/kg；元素鈣起始劑量為每日20 mg/kg，最大劑量為每日70~80 mg/kg；維生素D攝入量為每日400~1 000 IU（C級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

推薦意見三：當(dāng)血磷恢復(fù)正常，血清ALP<500 IU/L且有降低趨勢(shì)時(shí)，可考慮停止鈣磷治療（C級(jí)證據(jù)，強(qiáng)推薦）。

MBDP患兒需采取綜合性營(yíng)養(yǎng)管理措施。治療關(guān)鍵是在強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)配方奶喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上補(bǔ)充鈣、磷及維生素D制劑，以保證鈣、磷、維生素D的每日攝入量達(dá)到目標(biāo)量，盡快糾正低磷血癥、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D缺乏等異常代謝狀態(tài)。

MBDP患兒的血生化改變最早以低磷血癥為特征性改變。當(dāng)?shù)土籽Y持續(xù)存在時(shí)，骨質(zhì)吸收增加，經(jīng)腎臟的鈣排泄持續(xù)增加，進(jìn)而出現(xiàn)鈣耗竭狀態(tài)［42］。單純補(bǔ)充磷制劑，可加重體內(nèi)鈣磷失衡，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，加重骨骼病變。因此強(qiáng)調(diào)，對(duì)于MBDP患兒，應(yīng)在給予強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)配方奶喂養(yǎng)基礎(chǔ)上，額外補(bǔ)充鈣磷制劑［21，43］。元素磷起始劑量為每日10~20 mg/kg，根據(jù)耐受情況增至最大劑量（每日40~50 mg/kg），可選擇磷酸鈉或磷酸鉀的靜脈劑型或口服磷酸鹽復(fù)合制劑；元素鈣起始劑量為每日20 mg/kg，根據(jù)耐受情況增至最大劑量（每日70~80 mg/kg）；可選用無機(jī)鈣鹽制劑或液體有機(jī)鈣等。

MBDP患兒需同時(shí)補(bǔ)充維生素D，劑量為每日400~1 000 IU，以促進(jìn)腸道對(duì)鈣磷的吸收。當(dāng)臨床監(jiān)測(cè)存在維生素D缺乏的證據(jù)且合并肝腎等慢性疾病時(shí)，可考慮給予維生素D活性形式即1,25‐(OH)2D3，治療期間需定期監(jiān)測(cè)血磷、血鈣、25(OH)D、PTH及尿鈣和尿磷，及時(shí)調(diào)整治療方案，避免出現(xiàn)鈣磷負(fù)荷過多等不良反應(yīng)［21，43］。經(jīng)過充足的鈣、磷、維生素D治療后，如低磷血癥無改善，且ALP水平繼續(xù)升高，還需鑒別是否存在其他原因所致的骨代謝疾病。

MBDP患兒通過增加腸內(nèi)或腸外礦物質(zhì)補(bǔ)充，數(shù)周后可見影像學(xué)改善。治療達(dá)6~8周時(shí)，可通過影像學(xué)檢查評(píng)估療效。一旦生化指標(biāo)改善且影像學(xué)顯示骨折愈合或骨量增加征象，可在2~4周內(nèi)逐漸減少鈣和磷補(bǔ)充量，當(dāng)血磷恢復(fù)正常，血清ALP<500 IU/L且有降低趨勢(shì)時(shí)，可考慮停止治療［43］。

5 出院后隨訪

推薦意見一：應(yīng)根據(jù)MBDP高危因素的風(fēng)險(xiǎn)程度及MBDP嚴(yán)重程度制訂隨訪監(jiān)測(cè)計(jì)劃，監(jiān)測(cè)時(shí)間/頻率為：出院時(shí)；出院后至糾正1月齡內(nèi)每2周1次；糾正1~6月齡內(nèi)每月1次；糾正7~12月齡內(nèi)每2個(gè)月1次；糾正13~24月齡內(nèi)每3個(gè)月1次；糾正24月齡后每半年1次（GPS）。

推薦意見二：定期（可選擇在出院時(shí)、糾正1月齡、3月齡及6月齡）監(jiān)測(cè)骨代謝生化指標(biāo)并評(píng)估治療效果，必要時(shí)可結(jié)合QUS和DEXA等進(jìn)行骨密度測(cè)定（GPS）。

推薦意見三：MBDP出院后定期監(jiān)測(cè)體重、身長(zhǎng)、頭圍等體格生長(zhǎng)指標(biāo)并進(jìn)行專業(yè)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和指導(dǎo)（GPS）。

通過早期篩查和診斷MBDP并及時(shí)補(bǔ)充足夠的鈣、磷和維生素D，多數(shù)MBDP病例在2歲時(shí)恢復(fù)或自行消退［4］，預(yù)后良好。由于ELBW或VLBW早產(chǎn)兒的骨量減少大多出現(xiàn)于糾正胎齡40周左右，易被忽視，可導(dǎo)致以下并發(fā)癥。

（1）骨折［4］：發(fā)生率為17%~34%，多見于生后第6~12周，通常發(fā)生在長(zhǎng)骨或肋骨。（2）撤機(jī)困難［4］：因?yàn)槔吖擒浕?或自發(fā)性肋骨骨折造成胸廓不穩(wěn)定及骨折后疼痛引起呼吸窘迫，可導(dǎo)致撤機(jī)困難；還可能增加吸氧及住院時(shí)間，增加呼吸暫停、感染及支氣管肺發(fā)育不良等風(fēng)險(xiǎn)，甚至增加病死率等［56］。（3） 佝僂病或骨骼畸形［21，56］：可出現(xiàn)佝僂病臨床表現(xiàn)及一種或多種繼發(fā)性骨骼畸形。（4）近視［57］：伴或不伴視網(wǎng)膜病，其機(jī)制可能是骨礦物質(zhì)含量減少引起顱骨長(zhǎng)頭畸形、短額軸畸形和眼球橢圓畸形而導(dǎo)致近視。（5）生長(zhǎng)發(fā)育落后［56］：雖然ELBW或VLBW早產(chǎn)兒在出院后出現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，但MBDP可導(dǎo)致早產(chǎn)兒生長(zhǎng)速率受阻，部分MBDP患兒在糾正月齡18~24個(gè)月或更晚可出現(xiàn)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育異?；蚵浜?。導(dǎo)致身材矮小的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)可持續(xù)至12歲，甚至到青春期部分早產(chǎn)兒的身高仍未趕上足月兒。（6）骨質(zhì)疏松：母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒直到2歲的骨礦化尚未達(dá)標(biāo)，而早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)也需要到6歲左右才能達(dá)到與相應(yīng)年齡足月兒的骨骼礦化度［58］。Tinnion等［59］發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒的腰椎、脊柱、前臂和髖關(guān)節(jié)等部位骨礦物質(zhì)含量和密度較足月兒低，甚至影響成年后的骨密度及老年時(shí)的骨骼穩(wěn)態(tài)，更易罹患骨質(zhì)疏松。

MBDP預(yù)后受多種因素影響，如胎齡、出生體重、并發(fā)癥、藥物和營(yíng)養(yǎng)等，為減少M(fèi)BDP并發(fā)癥，改善其近遠(yuǎn)期預(yù)后和線性生長(zhǎng)，對(duì)存在MBDP高危因素的早產(chǎn)兒強(qiáng)調(diào)定期隨訪與監(jiān)測(cè)，管理目標(biāo)是保持正常的血鈣和血磷，并避免過度的尿鈣排泄；以保持理想的身長(zhǎng)、體重和頭圍等指標(biāo)增長(zhǎng)。

（1）定期監(jiān)測(cè)骨代謝生化指標(biāo)，如鈣、磷、ALP、TRP、PTH等，若2次ALP>800 IU/L，應(yīng)進(jìn)一步選擇QUS、DEXA或定量CT等進(jìn)行骨密度測(cè)定［4，57-58］。

（2）營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與監(jiān)測(cè)：MBDP可出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢，特別是身高增長(zhǎng)落后，并且這種阻礙生長(zhǎng)的效應(yīng)可持續(xù)至8~12歲［4，56，58］。但目前并沒有針對(duì)MBDP個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估方法，根據(jù)早產(chǎn)兒出院時(shí)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)程度分類［60］，大部分MBDP患兒與早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良一樣，均屬于高危早產(chǎn)兒，故對(duì)MBDP患兒在出院后的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估內(nèi)容和頻率可參照早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良營(yíng)養(yǎng)管理專家共識(shí)及《早產(chǎn)兒保健工作規(guī)范》［61-62］，定期進(jìn)行體格生長(zhǎng)評(píng)估、生化評(píng)估、臨床表現(xiàn)及膳食分析。體格指標(biāo)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)可選擇Fenton曲線（糾正胎齡40~50周前）、2016 WHO兒童生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)（http://www.who.int/childgrowth/standards/en/）或2018中國(guó)九市標(biāo)準(zhǔn)（糾正胎齡40周后）［63］。

（3）隨訪與監(jiān)測(cè)時(shí)間/頻率：出院時(shí)；出院后至糾正1月齡內(nèi)每2周1次；糾正1~6月齡內(nèi)每月1次；糾正7~12月齡內(nèi)每2個(gè)月1次；糾正13~24月齡內(nèi)每3個(gè)月1次；糾正24月齡后每半年1次［21］。營(yíng)養(yǎng)評(píng)估可持續(xù)至成年。隨訪與監(jiān)測(cè)流程見圖3。

圖3 隨訪與監(jiān)測(cè)流程圖 ［25(OH)D］25羥基維生素D；［VitD］維生素D；［ALP］堿性磷酸酶；［Ca］鈣；［P］磷；［PTH］甲狀旁腺激素；［TRP］腎小管磷重吸收率；［DEXA］雙能X線吸收法；［QUS］定量超聲法。

（4）出院后干預(yù)措施：診斷為MBDP的早產(chǎn)兒在出院后隨訪過程中，一旦評(píng)估與監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素D、鈣和磷；加強(qiáng)戶外活動(dòng)，結(jié)合被動(dòng)運(yùn)動(dòng)和撫觸；并給予個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)/喂養(yǎng)指導(dǎo)（參考早產(chǎn)、低出生體重兒出院后喂養(yǎng)建議［60］）。

6 結(jié)語

隨著臨床醫(yī)師對(duì)MBDP認(rèn)識(shí)的逐漸深入，需要對(duì)MBDP進(jìn)行同質(zhì)化的規(guī)范管理。本共識(shí)基于目前國(guó)內(nèi)外能獲取的最佳證據(jù)，根據(jù)GRADE方法進(jìn)行證據(jù)分級(jí)，并經(jīng)多學(xué)科共識(shí)工作組專家認(rèn)真討論后形成。本共識(shí)共有19條推薦意見，其中A級(jí)1條，B級(jí)3條，C級(jí)10條，GPS5條，具體匯總見表5。本共識(shí)存在以下局限：（1）由于高質(zhì)量的臨床研究較少，因此，推薦意見等級(jí)較低；（2）制訂過程中缺乏兒科代謝內(nèi)分泌專家的參與，也缺乏患兒家長(zhǎng)和社會(huì)工作者的意見。本共識(shí)擬5年更新一次，在檢索新的證據(jù)后咨詢專家意見，收集使用人群及目標(biāo)人群的意見，形成更新決策證據(jù)表，遵循衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目進(jìn)行更新。

表5 MBD臨床管理專家共識(shí)推薦意見

參與共同討論的專家（按單位名稱拼音排序）：

北京市朝陽區(qū)婦幼保健院（劉敬）、北京大學(xué)第三醫(yī)院圖書館（田新玉）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院（王丹華）、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（陳超）、廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（崔其亮）、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院（陳玲）、南京市婦幼保健院（韓樹萍）、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（何振娟）、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（劉俐）、廈門大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門市婦幼保健院（沈蔚）、廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（方亞）、新疆維吾爾自治區(qū)兒童醫(yī)院（李龍）、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（邵潔）、中國(guó)當(dāng)代兒科雜志編輯委員會(huì)（楊于嘉）、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院（毛健）。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。